Kaikki kirjoittajan paatoimittaja artikkelit

Eksitotoksiinit ja hermorappeumasairaudet

Oletko koskaan miettinyt, miksi hermoston rappeumasairaudet, kuten Alzheimerin tauti, Huntingtonin tauti ja Parkinsonin tauti yleistyvät? Neurodegeneratiivisten sairauksien syitä on monia, mutta yksi tuhoisimmista on eksitotoksisuus. Riippumattomat tutkijat päättelivät, että eksitotoksiinit stimuloivat hermosoluja kuolemaan, koska ne saavat ne laukeamaan hyvin nopeasti. Hermosolujen ylistimulaatio johtuu glutamaatin ja aspartaatin lisääntymisestä.

Glutamaatti ja aspartaatti ovat elimistössä esiintyviä luonnollisia välittäjäaineita. Turvallisina pitoisuuksina ne toimivat yhdessä hermosolujen kanssa, jolloin ne voivat turvallisesti välittää sähköisiä signaaleja. Suurina pitoisuuksina ne voivat olla hyvin myrkyllisiä ja stimuloida hermosoluja kuolemaan. Tämä on yksi syy siihen, miksi ihmiset kokevat päänsärkyä tai lisääntynyttä vireystilaa nautittuaan eksitotoksiineja kuten aspartaamia ja MSG:tä sisältäviä ruokia ja juomia.

Se, miten eksitotoksiinit tuhoavat hermosoluja, ei ole uutta. Terveystutkijat ja eksitotoksiinien valmistajat ovat tienneet sen jo 1950-luvulta lähtien. Valitettavasti tavanomaisen ruoan maailma on jättänyt nämä tutkimukset huomiotta, koska se hyötyy paljon eksitotoksiineista.

Eksitotoksiineja on monissa elintarvikkeissa, erityisesti roskaruoassa. Näitä myrkkyjä on myös vauvanruoassa, mikä on vielä vaarallisempaa. Koska vauvat ovat vielä kehittymässä, he ovat hyvin herkkiä eksitotoksiineille. Jos sinulla on lapsia tai suunnittelet lasten hankkimista, sinun on syytä kouluttautua eksitotoksiineista. Jotkut tutkijat uskovat, että eksitotoksiinit saattavat olla yksi tärkeimmistä synnynnäisten epämuodostumien ja oppimisvaikeuksien aiheuttajista, koska niillä on haitallisia vaikutuksia hermostoon ja aivoihin.

Yksi eksitotoksiinituote, josta sinun on oltava tietoinen, löytyy sokerittomista juomista. Sokerittomat juomat ovat vähäkalorisia, koska ne eivät sisällä tavallista sokeria (sakkaroosia), mutta ne sisältävät yleensä keinotekoista makeutusainetta, kuten sukraloosia tai aspartaamia. Sukraloosia pidetään haitallisen kemikaalin DDT:n serkkuna, ja suurin osa aspartaamista valmistetaan geenimanipuloitujen bakteerien ulosteista. Useimmilla, ellei jopa kaikilla, keinotekoisilla makeutusaineilla on eksitotoksiiniominaisuuksia.

Eksitotoksiinia sisältäviä ruoka-aineita

  • Mononatriumglutamaatti (MSG)
  • Aspartaami
  • Sukraloosi
  • L-kysteiini
  • Hydrolysoitu proteiini
  • Hydrolysoitu kasvisproteiini
  • Kasviproteiiniuute
  • Teksturoitu proteiini
  • Kalsiumkaseinaatti
  • Natriumkaseinaatti
  • Hiivauute
  • Autolysoitu hiiva / hiivaproteiini
  • Hydrolysoitu kaurajauho

Muita hermorappeumasairautta aiheuttavia aineita

  • Alumiini (rokotteissa)
  • Timerosaali, elohopeajohdannainen (rokotteissa)
  • MPTP (1 – metyyli-4-fenyyli- 1,2,3,6-tetrahydropyridiini)
  • L-BMAA (L-B-N-metylamino-L-alaniini)
  • Kasvi- ja hyönteismyrkyt
  • Huumeet (esim. ekstaasi)

Lähteitä:

 

Artikkelin julkaissut Energy Fanatics


Eksitotoksisuus: Solutason järjestäytynyttä rikollisuutta

Tiivistelmä

Eksitotoksisuus on lisääntyneen glutamaattisignaalin (Glu) aiheuttama hermosolujen kuoleman muoto, jonka on todettu olevan osallisena lukemattomien neuropsykiatristen sairauksien, kuten dementian, liikehäiriöiden ja epilepsian, patofysiologiassa. Eksitotoksisuuden taustalla oleviin molekyylimekanismeihin liittyy Glu- ja ionikalsiummetabolian muutoksia, Glu-reseptorien – erityisesti N-metyyli-D-aspartaattireseptorien (NMDAR) – ja Glu-välittäjäaineiden toiminnan muutoksia, jatkoketjun entsyymien, kuten fosfolipaasien ja proteaasien, aktivoitumista sekä solukuolemaa edistävien mekanismien, kuten mitokondrioiden läpäisevyyshuokosten konformaation ja pro-apoptoottisten tekijöiden vapautumisen, aktivoitumista. Eri mekanismit näyttävät olevan merkityksellisempiä erilaisissa akuuteissa tai kroonisissa tilanteissa. Näiden näkökohtien tuntemus on edistänyt NMDAR-antagonistien, kuten memantiinin, käyttöä sellaisten sairauksien terapeuttisessa hoidossa, joissa eksitotoksisuus on merkittävää. Tässä katsauksessa tarkastelemme nykyisiä näkemyksiä eksitotoksisuuden neurobiologisista ja kliinisistä näkökohdista ja esitämme tämän prosessin monimutkaisena järjestäytyneenä rikoksena solutasolla.

Asiasanat

Eksitotoksisuus; glutamaatti; NMDA-reseptorit; memantiini; solukuolema

Johdanto

Eksitotoksisuus on eräs hermosolujen kuoleman muoto, joka aiheutuu kiihottavien aminohappojen — pääasiassa glutamaatin (Glu) — hyperaktiivisuudesta nisäkkäiden keskushermostossa (CNS) [1]. Tämä aktiivisuus johtaa ionien, erityisesti kalsiumin, liialliseen sisäänvirtaukseen soluihin, mikä aiheuttaa proteaasien, fosfolipaasien ja endonukleaasien aktivoitumisen [2].

Glu:n neurotoksiset vaikutukset tunnistettiin ensimmäisen kerran Lucasin ja Newhousen vuonna 1957 tekemissä raporteissa [3], joissa hiiren verkkokalvonäytteillä tehdyissä tutkimuksissa havaittiin L-glutamaatin parenteraalisen antamisen jälkeen verkkokalvon sisempien kerrosten vaurioita, jotka ilmenivät ganglionisten ja sisempien ydinsolujen osittaisena nekroosina. 1960-luvulla tehtiin lisätutkimuksia tästä ja muista välittäjäaineista, kuten γ-aminovoihaposta (GABA). Termi ”eksitotoksiini” keksittiin kuvaamaan eksitatorisia aminohappoja, joilla on neurotoksisia vaikutuksia [4]; ja Glun havaittiin osallistuvan kalsiumin vapautumiseen solun depolarisaation jälkeen [5]. Myöhemmin, 1970-luvulla, glutamaatti-glutamiinikierto kuvattiin ensimmäisen kerran, ja Glu:n havaittiin imeytyvän takaisin gliasoluihin sen jälkeen, kun se oli vapautunut synaptiseen rakoon. Siellä se muunnetaan takaisin glutamiiniksi, joka palaa synaptisiin päätteisiin, jossa glutaminaasientsyymi muuntaa sen takaisin Glu:ksi [6].

Eksitotoksisuus on monimutkainen prosessi, joka on yhdistetty useisiin patologisiin tiloihin, joilla on suuri kliininen merkitys. Näihin kuuluvat hypoksis-iskeemiset tilat [7], hypoglykemia [8], status epilepticus [9], neurodegeneratiiviset sairaudet [1], päävamma [10] sekä useat muut neuropsykiatriset häiriöt, kuten päihteiden väärinkäyttö ja vieroitushäiriöt, masennus ja skitsofrenia [1113]. Kun otetaan huomioon eksitotoksisuuden merkittävä rooli näissä tiloissa ja tämän ilmiön mahdolliset terapeuttiset vaikutukset näiden häiriöiden hoidossa, tämän artikkelin tarkoituksena on tiivistää nykyiset molekulaariset ja neurobiologiset näkemykset eksitotoksisuuden patofysiologiasta, jota tässä käsitellään hermosolujen rikoksena tai murhana.

Rikospaikka: Synapsi

Hermoimpulssit välittyvät synapsien kautta, jotka ovat paikkoja, joissa presynaptisen hermosolun aksoni ja postsynaptinen hermosolu kohtaavat. Synapsit voivat olla sähköisiä tai kemiallisia. Ensin mainituissa postsynaptiset ja presynaptiset kalvot muodostavat kommunikoivia liitoksia, jotka toimivat suuren johtavuuden ionisiltoina [14]. Lähes kaikki ihmisen keskushermoston synapsit ovat kuitenkin luonteeltaan kemiallisia. Tämäntyyppisissä synapseissa presynaptisen päätteen vapauttama molekyyli, jota kutsutaan myös välittäjäaineeksi (NT), välittää kohdesolun aktivoitumisen [15].

Kun NT vapautuu synaptiseen rakoon, se voi sitoutua postsynaptisen kalvon reseptoreihin. Yleensä näiden reseptorien perusrakenteeseen kuuluu ligandia sitova kohta ja aktiivinen kohta. Ionotrooppiset reseptorit sallivat ionien diffuusion sen jälkeen, kun NT on aktivoinut ne, mikä aiheuttaa niiden rakenteen muuttumisen kanavan kaltaiseksi rakenteeksi [16]. Riippuen näiden kanavien kautta kulkevasta ionista ionotrooppinen reseptori voi olla eksitatorinen, jos se suosii kationien, lähinnä natriumin, kulkua, tai inhiboiva, jos se suosii anionien, lähinnä kloridin, kulkua. Sitä vastoin metabotrooppiset reseptorit käynnistävät moninaisia solunsisäisiä signaalikaskadeja sekundaaristen välittäjien kautta, jotka puolestaan laukaisevat eksitatorisen tai inhiboivan nettovaikutuksen [17]. Postsynaptisten reseptorien rakenteelliset ja toiminnalliset ominaisuudet määräävätkin synapsien eksitatorisen tai inhiboivan luonteen. Kuva 1 havainnollistaa tätä prosessia.

Kuva 1: Presynaptisen neuronin aksoni on täynnä mitokondrioita ja Glu-vesikkeleitä (Glu). Kun depolarisaatio tapahtuu, Ca2+ -voltajista riippuvaisilla kanavilla on keskeinen rooli solun tukirangan supistumiskoneistossa, joka mahdollistaa synaptobreviinin ((sijaitsee vesikkelikalvolla) ja syntaksiinin (sijaitsee solukalvolla) kytkeytymisen. Näin ollen molemmat kalvot sulautuvat yhteen ja Glu:n eksosytoosi tapahtuu synaptiseen rakoon. Täällä Glu löytää postsynaptiset reseptorinsa, ja kun se on täyttänyt tehtävänsä, jäljellä oleva Glu kierrätetään astrosyytteihin sijoitettujen aminohappojen eksitatoristen kuljettajien (EAAT) kautta, ja myöhemmin se palaa entsymaattisen toiminnan kautta presynaptiseen hermosoluun varastoitavaksi ja käytettäväksi tulevaisuudessa.

Postsynaptisten reseptorien aktivoituminen johtaa kohdesolun kalvopotentiaalin eksitatorisiin tai inhibitorisiin muutoksiin, joita voidaan tehostaa alueellisella tai ajallisella summautumisella. Kalvopotentiaalin muutokset johtavat kohdesolun depolarisaatioon tai hyperpolarisaatioon [18]. Tätä varten neuronin on saavutettava miinus negatiivinen jännite -45 mV -65 mV:n peruspotentiaalista, jotta se depolarisoituu ja aktivoi jännitteestä riippuvat kalsiumkanavat, jotka laukaisevat myöhemmän synapsin [19].

Rikoksen pääsuunnittelija: Glutamaatti

Glu:n synteesi on ensimmäinen vaihe eksitotoksisuuteen liittyvässä tapahtumaketjussa [20]. Keskushermostossa Glu syntetisoidaan pääasiassa endogeenisistä esiasteista, pääasiassa α-ketoglutaraatista, joka on Krebsin syklin metaboliitti [21]. Suurin osa synapseissa käytetystä Glu:sta on kuitenkin peräisin tämän molekyylin kierrätyksestä dynaamisessa altaassa, jota ylläpidetään glutamaatti-glutamiinikierron kautta [22]. Tässä tarkoituksessa eksitatoriset aminohappovälittäjät (EAAT) — alatyypit EAAT1 ja EAAT2 — jotka sijaitsevat astrosyyttikalvoilla, voivat vetää Glu:ta pois synaptisesta raosta, mikä lopettaa synaptisen signaloinnin. Astrosyyttien sytoplasmassa ollessaan Glu muuttuu glutamiiniksi glutamiinisyntaasin kautta ja vapautuu sitten solunulkoiseen tilaan tässä inaktiivisessa muodossa, jonka presynaptiset päätteet voivat ottaa takaisin. Täällä mitokondriaalinen glutaminaasi saattaa muuntaa glutamiinin uudelleen Gluksi, jolloin Glu palaa tehokkaasti takaisin lähtöpaikkaansa, jossa se voidaan käyttää uudelleen NT:nä [23].

Siksi glutamiini-glutamaattikierto on olennaisen tärkeä, koska se vähentää Glun de novo -synteesin tarvetta Krebsin syklistä ja säätelee Glu:n aktiivisuutta EAAT:ien kautta, mikä suosii hermosolujen energeettistä vakautta [24].

Glu-ylijäämällä voi olla useita syitä, jotka heijastavat erilaisia tiloja, joiden yhteinen mekanismi on eksitotoksisuus. Näitä ovat muun muassa hypoksis-iskeemisten tilojen ja hypoglykeemisten tilojen aiheuttamat energiahomeostaasin häiriöt keskushermostossa [25]. Nämä olosuhteet keskeyttävät hapen ja glukoosin saannin neuroneihin, mikä johtaa mitokondrioiden oksidatiivisen fosforylaation häiriintymiseen, mikä vähentää ATP-tasoja. Vaikka glukoosille on vaihtoehtoisia substraatteja, kuten glykogeeni, laktaatti ja rasvahapot, happi on korvaamaton mitokondrioiden oksidatiivisessa fosforylaatiossa. Tämän vuoksi hypoksiset-iskeemiset tilat stimuloivat glykogeenikataboliaa, mikä johtaa protonien ja laktaatin kertymiseen ja siten nopeaan solunsisäiseen happamoitumiseen ja ATP:n saatavuuden vielä suurempaan vähenemiseen [26].

Lopulta oksidatiivinen fosforylaatio lakkaa ja ATP-syntaasin aktiivisuus siirtyy ATP:n tuotannosta kulutukseen. Kriittisissä ATP-pitoisuuksissa myös natrium/kaliumpumppu pettää, mikä aiheuttaa neuronien ja astrosyyttien depolarisaation [27]. Nämä kalvon depolarisaation ja natrium- ja kaliumkonsentraation muutoksen aiheuttamat jännitemuutokset johtavat jännitteestä riippuvien kalsiumkanavien aktivoitumiseen. Tämä johtaa kiihottavien aminohappojen, kuten Glun, liialliseen vapautumiseen solunulkoiseen osastoon [26]. Lisäksi hypoksisissa-iskeemisissä tiloissa solunsisäinen natriumin kertyminen saa aikaan muutoksen Glu-välittäjien aktiivisuudessa, jolloin Glu ei enää siirry solunulkoisesta tilasta gliasoluihin vaan siirtyy gliasoluista solunulkoiseen tilaan, jonne tämä NT sitten kertyy. Tämä johtaa eksitotoksisuuteen [28].

Rikoskumppanit: Glutamaattireseptorit

Glu vaikuttaa kohdesoluissa ionotrooppisten ja metabotrooppisten reseptorien kautta. Ensin mainituilla on keskeinen rooli eksitotoksisuudessa. Nämä reseptorit muodostavat 3 pääryhmää, jotka nimetään niiden vastaavien selektiivisten agonistien mukaan: 1) N-metyyli-D-aspartaatti (NMDAR); 2) α-Amino-3-hydroksi-metyyli-4-isoksatsolpropionaatti (AMPAR); ja 3) kainiinaattireseptorit (KAR) [29].

NMDAR:iin liittyy epäselektiivisiä ionikanavia, jotka mahdollistavat kalsiumin ja natriumin ensisijaisen kulkeutumisen solunsisäiseen tilaan sekä solunsisäisen kaliumin poistumisen (kuva 2). Kalsiumkuljetuskykynsä vuoksi NMDAR:t ovat erityisen tärkeitä eksitotoksisuudessa [30]. Erilaisten moduloivien molekyylien, kuten glysiinin, allosterinen sitoutuminen saattaa muuttaa näiden reseptorien aktiivisuutta. Glysiini, joka on välttämätön ko-agonisti niiden asianmukaiselle toiminnalle [31]. Vetyionit — jotka heijastavat paikallista pH:ta — saattavat tukahduttaa niiden aktivoitumista, kun taas polyamiinit saattavat voimistaa niiden aktiivisuutta [32].

Kuva 2: Eksitotoksisuuteen liittyvät ionotrooppiset ja metabotrooppiset reseptorit. Ioniset NMDA-reseptorit aktivoituvat, kun Glu kytkeytyy reseptoriinsa, mikä aiheuttaa ionikanyylin avautumisen, jolloin natrium ja kalsium pääsevät soluun ja kalium poistuu solusta. Vastaavasti AMPA-reseptorit sallivat natriumin ja kalsiumin pääsyn soluun, paitsi jos niiden konformaatiossa on läsnä GluR2-alayksikkö. Tällöin soluun pääsee vain natrium, joten kiihdytysreittiä ei tapahdu. Metabotrooppiset reseptorit mGLUR1 ja MGLUR5 sijaitsevat postsynaptisella kalvolla, jossa homodimeeri on kytketty G-proteiiniin. Reseptoriin on kytkeydyttävä vähintään kaksi Glu-molekyyliä, jotta se aktivoituu. G-proteiini aktivoi PKC:n, mikä käynnistää IP3-reitin, joka johtaa solunsisäisen kalsiumin vapautumiseen sileästä endoplasmisesta verkkokalvosta.

Toisaalta AMPAR:n kalsiumin läpäisevyys vaihtelee ja riippuu GluR2-alayksikön läsnäolosta. Toisin kuin muut AMPAR-tetramereen kuuluvat alayksiköt (GluR1, GluR3 ja GluR4), GluR2 sisältää runsaasti arginiinijäämiä. Tämän aminohapon positiivinen varaus estää kalsiumin kuljetuksen, joten kationien kuljetus rajoittuu vain natriumiin ja kaliumiin [33]. Siksi vain muodot, joissa tätä alayksikköä ei ole, vaikuttavat merkittävästi eksitotoksisuuteen [34]. Samalla tavalla KAR:n kalsiumin läpäisevyys vaihtelee myös sen rakenteen mukaan, erityisesti p-silmukan esiintymisen mukaan sen M2-domeenissa [29].

Lisäksi metabotrooppiset Glu-reseptorit ovat G-proteiinikytkentäisiä, ja ne jaetaan kolmeen ryhmään niiden spesifisten antagonistien mukaan: Ryhmä II (eglumegad, byfenilindanoni A ja DCG-IV), joka sisältää mGluR2-3 ja ryhmä III (L-AP4), joka sisältää mGluR4 ja mGluR6-8 [35]. Ryhmän I variantit sijaitsevat jälkisynaptisella kalvolla ja voimistavat eksitotoksisuutta myöhempien mekanismien keskeisinä välittäjinä. Gq-alayksikön kautta PLC voidaan aktivoida, mikä käynnistää trifosfaatti-inositolireitin, joka johtaa kalsiumin vapautumiseen solunsisäisistä varastoista, kuten kuvassa 3 on havaittu [36]. Sitä vastoin ryhmät II ja III sijaitsevat esisynaptisella kalvolla ja ovat yhteydessä alayksiköihin Gi/Go. Aktivoituessaan tapahtuu cAMP-synteesin esto. Tämän seurauksena nämä ryhmät toimivat epäsuorina säätelijöinä jälkisynaptisen Glu-reseptorin aktiivisuudessa, mikä lisää esisynaptisen kalvon inhiboivaa potentiaalia [35].

Kuva 3: Eksitotoksisuuden välittämät solukuolemamekanismit. A) Kun glutamaatti sitoutuu NMDA-reseptoriinsa, Na+:n ja Ca2+:n kuljetus postsynaptiseen neuroniin käynnistyy B) Solunsisäisessä jännitteessä tapahtuu muutos, joka käynnistää Ca2+-kanavien avautumisen, kun taas NMDA-reseptorit sallivat edelleen Ca2+:n ja Na+:n pääsyn soluun. Korkea Ca2+ -pitoisuus muuttaa mitokondrioiden läpäisevyyttä, mikä mahdollistaa tämän ionin pääsyn. C) Mitokondriot laukaisevat solukuolemaprosesseja, joita välittävät: 1. Apoptoosi: Bimin, Baxin ja Bakin aktivoituminen, jotka aktivoivat sytokromi c:tä, joka puolestaan osallistuu kaspaasientsyymien aktivoitumiseen, jotka katalysoivat solun geneettisen materiaalin tuhoutumisen. 2. Nekroosi: sytokromi c aktivoi fosfolipaasientsyymejä, jotka toimivat kalvotasolla, ja proteaaseja, jotka toimivat sytoskeletaali- ja solumatriisitasolla, mikä johtaa lopulta hermosolujen kuolemaan.

Siivousryhmä: Glutamaattivälittäjät

Solunulkoisen tilan Glu-pitoisuuksia on säädeltävä tiukasti, jotta vältetään reseptorin pitkäaikainen aktivoituminen ja sen jälkeinen nousu toksisiin pitoisuuksiin [37]. Tätä varten Glu-välittäjät ottavat Glu:n takaisin synaptisesta rakosesta vain sekunteja sen jälkeen, kun se on vapautunut. Nämä EAAT:t ovat Na+- ja K+-riippuvaisia, ja ne sijaitsevat gliasolujen ja neuronien solukalvolla [38]. Vaikka niiden fysiologiaa ei ole vielä täysin selvitetty, EAAT:t ovat keskenään hyvin homogeeninen välittäjäperhe, joka näyttää olevan solunulkoisten Glu-pitoisuuksien tärkein säätelijä [39]. EAAT-perheeseen kuuluvat EAAT1:stä EAAT5:een, jotka kaikki katalysoivat Glun kuljetusta Na+:n ja K+:n kanssa tapahtuvan yhteiskuljetuksen kautta. Tämän mekanismin kautta voidaan kuljettaa L-glutamaattia, L- ja D-aspartaattia mutta ei D-glutamaattia. On todettu, että sen ilmentymisen säätely tapahtuu eri mekanismeilla kaikilla tasoilla, transkription ja posttranslationaalisten modifikaatioiden välillä [40].

Kullakin EAAT-isoformilla on erilaiset solupaikat ja molekyyliominaisuudet: EAAT1 on Glu- ja aspartaattikuljettaja, kun taas EAAT2 kuljettaa vain Glu:ta, ja molempia voi esiintyä kaikissa SNC:n neuroneissa, vaikka EAAT1 sijaitsee pääasiassa pikkuaivoissa [41]. Nämä ovat ainoat astrosyyteissä ilmentyvät kuljettajat, kun taas EAAT3 ilmentyy vain aivojen eri alueiden neuroneissa alhaisilla tasoilla. EAAT1, EAAT2 ja EAAT3 suorittavat kuljetustehtävänsä vaihtamalla solunsisäisen kaliummolekyylin Glu-molekyyliksi, kolmeksi natriumioniksi ja vetyioniksi, jotka kaikki otetaan solunulkoisesta tilasta. Ne toimivat myös Cl- kanavina, samoin kuin EAAT4 ja EAAT5, jotka sijaitsevat vain aivoissa ja verkkokalvolla ja joilla on suurempi johtavuus kloridille ja jotka toimivat jopa Glu- inhibiittoreina [42,43].

Kuljettajista runsain on EAAT2, joka ilmentyy pääasiassa astrosyyteissä ja imee Glu:ta takaisin synaptisesta raosta, ja se vastaa jopa 95 prosentista sen kokonaisimeytymisestä. EAAT2:n toimintahäiriö johtaa solunulkoisen Glu:n kertymiseen, ja se on yhdistetty neurodegeneratiivisiin sairauksiin, kuten Alzheimerin tautiin, Huntingtonin tautiin ja amyotrofiseen multippeliskleroosiin [44].

Rikoksen tekijä: Kalsium

Kalsium on eksitotoksisuuden lopullinen toimija, sillä se on tärkein syyllinen hermosolujen suoriin vahingoittumisprosesseihin. Kalsium on kaksiarvoinen kationi, joka tunnetaan merkittävästä roolistaan viestinviejänä useissa aineenvaihduntareiteissä ja joka toimii, kun sen solunsisäinen pitoisuus kasvaa [45]. Siksi kalsiumpitoisuudet pidetään alhaisempina solunsisäisinä pitoisuuksina verrattuna solunulkoisiin pitoisuuksiin ATP-kytkettyjen kalvosiirtimien avulla: Kationinvasta-aine, joka vaihtaa solunsisäisen kalsiumin solunulkoiseen natriumiin, ja kalsium-plasmakalvopumppu [46]. Vastaavasti mitokondriot ja sileä endoplasminen retikulum sitovat solunsisäistä kalsiumia, myös aktiivisten kuljetusjärjestelmien välityksellä: ATP-riippuvainen pumppu ja sileän endoplasmisen retikulumin antiporter-kationiproteiini [47].

Nämä mekanismit muuttuvat eksitotoksisuudessa paitsi Glu-hyperstimulaation, myös ATP-pitoisuuden laskun vuoksi, mikä estää näiden aktiivisten kuljetusjärjestelmien toiminnan [48]. Tässä skenaariossa siitä seuraava hermosolujen depolarisaatio johtaa jännitteestä riippuvien kalsiumkanavien avautumiseen, mikä pahentaa jo ennestään korkeaa solunsisäistä pitoisuutta ja voimistaa sen haitallisia vaikutuksia [1]. Vaikka N- ja T-kanavat ovat yleisempiä kalsiumkanavatyyppejä keskushermostossa, alatyyppi L – jolle on ominaista pidempi avautumisaika ja johtavuus – on perustavanlaatuisessa asemassa viivästyneiden eksitotoksisten mekanismien välittäjänä [49].

Rikospaikan uudelleenkonstruointi: Eksitotoksisuuden molekyylimekaniikka

Excitotoksisuutta voi esiintyä akuutisti tai kroonisesti. Akuutti eksitotoksisuus johtuu pääasiassa solunulkoisen Glu-tason noususta, joka johtaa postsynaptisen kalvon liialliseen depolarisaatioon ja sitä seuraavaan natriumin, kloridin ja veden virtaukseen neuroneihin, mikä johtaa kalvon repeämiseen ja solukuolemaan [1]. Sitä vastoin krooninen eksitotoksisuus esiintyy yleensä paikallisen energiantuotannon vähenemisen yhteydessä, jolloin tyypillisesti myrkyttömät Glu-määrät muuttuvat haitallisiksi; kuten nähdään iskeemisten tapahtumien jälkeen havaitussa penumbassa [50]. Kroonista eksitotoksisuutta voivat ylläpitää myös Glu-välittäjien poikkeavuudet [51]. Seuraavissa kappaleissa kuvaamme tärkeimmät mekanismit, jotka ovat yhteisiä sekä akuutille että krooniselle eksitotoksisuudelle, ja ne, jotka ovat spesifisiä kroonisille asetuksille.

Modus Operandi: Akuuttien ja kroonisten olojen mekanismit

Kuolema kalsiumin yliannostuksen vuoksi: Entsymaattinen katastrofi: Eksitotoksisuudessa massiivinen NMDAR-stimulaatio johtaa ionisen homeostaasin menetykseen ja ylimääräiseen solunsisäiseen kalsiumiin [52]. Tämä laukaisee sarjan entsymaattisia reaktioita, jotka päättyvät solukuolemaan ja joihin kuuluvat seuraavat:

Kalsiumin kulkeutuminen: Kun ylimääräinen Glu stimuloi massiivisesti NMDAReja, nämä reseptorit aktivoituvat pysyvästi, mikä aiheuttaa liiallisen natriumin ja kalsiumin pääsyn neuroniin. Tämä johtaa suurempaan sisäänvirtaukseen kohti mitokondrioita, mikä johtaa mitokondrioiden toimintahäiriöön, jolla on erilaisia mahdollisia seurauksia [2]:

Mitokondrioiden läpäisevyyshuokoset: Mitokondrioiden sisäkalvossa on suuren läpäisevyyden siirtymäpinta. Vaikka sen täydellinen rakenne on vielä täysin selvittämättä, se näyttää sisältävän jännitteestä riippuvan kanavan, adeniinitranslokaattorin, syklofiliini D:n ja fosfaattivälittäjän [53,54]. Kaikilla näillä komponenteilla on erityisiä kosketuspisteitä sisäisen ja ulkoisen mitokondriokalvon välillä [55]. Tämä kanava voi aktivoitua liiallisesta kalsiumin sisäänvirtauksesta mitokondrioihin tai reaktiivisista happilajeista (ROS) [56]. Tämän huokosen muodostuminen näyttää alkavan syklofiliini D:n translokaatiosta mitokondriomatriisista mitokondrioiden sisäiseen kalvoon (IMM), jotta se voi kytkeytyä adeniininukleotiditranslokaattorin kanssa. Tämä yhdistää mitokondriomatriisin sytosoliin IMM:ssä olevan kanavan kautta, jonka jännitteestä riippuvainen osa on ulkoisessa mitokondriokalvossa (EMM) [57]. Toinen mahdollinen mekanismi, joka liittyy mitokondrioiden läpäisevyyshuokosen muodostumiseen, liittyy fosfaattivälittäjän sitoutumiseen adeniinitranslokaattoriin [58].

Kun se on muodostunut, ionien ja veden virtaaminen mitokondriomatriisiin johtaa kalvopotentiaalin menetykseen, mitokondriomatriisin turpoamiseen, hengitysketjun vaurioitumiseen ja sen seurauksena oksidatiivisen fosforylaation vähenemiseen, mikä johtaa ATP:n tuotannon vähenemiseen, vapaiden radikaalien syntymiseen ja EMM:n repeämiseen, minkä jälkeen vapautuu kalsiumia ja apoptoottisia tekijöitä [59,60]. Näihin kuuluvat BCL-2-perheeseen kuuluvat molekyylit (muun muassa Bax ja Bad) [61], sytokromi C, pro-kaspaasit 2, 3 ja 9, apoptoosia indusoiva tekijä ja toinen kaspaasiaktivaattori, joka on peräisin Smac/Diablo-proteiineista [62], jotka sitten aktivoivat kaspaasista riippuvaisen apoptoosin tai autofagian sytosolissa [63].

Viivästynyt kalsiumin säätelyhäiriö: Tämä ilmiö kuvaa sytosolisen kalsiumtason äkillistä ja peruuttamatonta nousua, joka tapahtuu sen jälkeen, kun Glu-pitoisuudet ovat pysyneet vakaina. Se johtuu ilmeisesti intramitokondriaalisesta kalsiumin kertymisestä [64]. Vaikka tähän ilmiöön johtavia mekanismeja ei ole selvästi selvitetty, viivästynyt kalsiumin säätelyhäiriö näyttää olevan viimeinen vaihe reitillä, johon kuuluu mitokondrioiden kalsiumin ylikuormitus ja ROS:ien välittämä oksidatiivinen vaurio [65]. Lisäksi se voi toimia ”pisteenä, josta ei ole paluuta” hermosolujen kuolemassa, koska se osoittaa, että kalsiumin säätely on vahingoittunut peruuttamattomasti, jolloin solukuolemaa edistäviä sanansaattajia vapautuu näistä organelleista. Viivästynyt kalsiumin säätelyhäiriö ei kuitenkaan näytä esiintyvän kaikissa mitokondrioissa neuronissa. On arvioitu, että noin 35 prosenttia näistä organelleista on vahingoittunut, ennen kuin se aiheuttaa peruuttamattoman solukuoleman [66].

Fosfolipaasin aktivointi: Näiden ja muiden entsyymien aktivoituminen on seurausta kalsiumin virtauksesta neuroneihin, jotka altistuvat suprafysiologisille Glu-pitoisuuksille [67]. Nämä entsyymit löytyvät sytosolista, ja ne edistävät neuronikalvojen tuhoutumista entsymaattisen lipidiperoksidaation kautta [68]. Fosfolipaasi A:n aktivointi tuottaa arakidonihappoa ja sen vastaavia metaboliitteja. Nämä estävät Glun ottoa synaptisesta raosta, mikä johtaa Glu-reseptorien jatkuvaan aktivoitumiseen ja arakidonihapon tuotannon lisääntymiseen. Tämän molekyylin lisääntynyt määrä muodostaa myös vapaita radikaaleja, jotka sitten aktivoivat fosfolipaasi A:ta, mikä muodostaa positiivisen takaisinkytkennän. Tämä sykli johtaa apoptoosiin ja autofagiaan sekä vapaiden radikaalien muodostumiseen ja lipidiperoksidaatioon [69].

Proteaasin aktivointi: Kalpaiinit ovat kalsium-aktivoitujen kysteiiniproteaasien perhe, jotka sijaitsevat sytosolissa ja hermosolun synaptisessa terminaalissa [70]. Yksi niiden tuotteista ovat vapaat radikaalit sen jälkeen, kun ksantiinidehydrogenaasi on muunnettu ksantiinioksidaasiksi [71], joka on tärkeä entsyymi superoksidi- ja hydroksyyli (OH-) radikaalien tuotannossa. Vaurioita syntyy, kun vapaiden radikaalien pitoisuudet ylittävät solujen antioksidanttijärjestelmien käsittelykapasiteetin, mikä johtaa hapetusstressiin ja solukuolemaan. Toisin kuin muut elimet, aivot ovat erityisen herkät vapaille radikaaleille, koska niissä on vähemmän endogeenisia antioksidanttijärjestelmiä [72]. Yleisimpiä vapaita radikaaleja ovat superoksidi, peroksinitriitti ja OH-. Nämä epätasapainot johtavat hermosolujen kuolemaan, koska ne vaurioittavat fosfolipidikalvoja [73]. Vastaavasti vapaat radikaalit voivat vaurioittaa myös DNA:ta, mikä voi tapahtua akuutisti iskemiassa tai kroonisesti osana neurodegeneratiivisten sairauksien kehittymistä. DNA:n oksidatiiviset vauriot koostuvat DNA:n pirstoutumisesta ja typpiemästen muuttumisesta [74]. Nämä vauriot voivat olla palautuvia, lukuun ottamatta RNA:lle aiheutuvia vaurioita [75].

Typpioksidisyntaasi: NMDAR:t on kytketty neuronaaliseen typpioksidisyntaasiin (nNOS), jonka aktivoituminen johtaa typpioksidin (NO) pitoisuuden kasvuun [76,77]. Sen metaboliitin, peroksinitriitin [78], välittämät myrkylliset NO-pitoisuudet edistävät DNA:n pirstoutumista ja proteiinikinaasien signaloinnin keskeytymistä. Lisäksi vesiliuoksissa peroksinitriitti muuttuu spontaanisti OH-:ksi, mikä edistää lipidiperoksidaatiota [71].

Proteiinikinaasi C (PKC): ATP-tasojen lasku ja vapaiden radikaalien tuotannon lisääntyminen lisäävät PKC:n eri alatyyppien aktivoitumista [79]. γPKC:n aktivoituminen käynnistää sen translokaation neuronikalvolle, jossa se lisää postsynaptista NMDAR Glu -herkkyyttä. Erityisesti se toimii fosforyloimalla sen NR1-alayksikköä, mikä ylläpitää Glun sisäänvirtausta neuroneihin [80]. Toisaalta δPKC:n aktivoituminen ja translokaatio kalvoon aktivoi BAD:n – joka on Bcl-2-perheen jäsen -, sytokromi C:n ja vapaiden radikaalien vapautumisen. Sytokromi C:n vapautuminen edistää apoptoosia kaspaasiaktivaation kautta [81]. Lisäksi mitokondriaalisen PKC:n vaurioituminen johtaa ATP:n uusiutumisen menetykseen ja vapaiden radikaalien lisääntyneeseen tuotantoon, mikä edistää solukuolemaa [82].

Hidas kuolema: Kroonisen eksitotoksisuuden mekanismit

EAAT:n toimintahäiriö

EAAT2:ta koodaavan geenin poistaminen hiiristä aiheuttaa 5 prosentin vähenemisen Glun ottamisessa ja sen solunulkoisessa kertymisessä, mistä on vakavia seurauksia, kuten hyperaktiivisuus, kouristukset, kasvun rajoittuminen ja ennenaikainen kuolema verrattuna EAAT2:ta ilmentäviin hiiriin [83]. Vaikka EAAT2:ta ei ole raportoitu ihmisillä; EAAT2-mutaatiot voivat osallistua häiriöihin, kuten skitsofreniaan, alkoholismiin, kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön ja ALSiin [40,84].

EAAT2:n säätely

EAAT2:n aktiivisuutta säätelevät lukuisat transkriptiomekanismit ja muut kuin transkriptiomekanismit [85]. Ensin mainituista repressorimekanismeihin kuuluvat ydintekijä Kappa B ja TNF-alfa-signalointi. On havaittu, että eristetyissä viljelmissä olevat astrosyytit eivät ilmentä EAAT2:ta, kun taas neuroni- ja astrosyyttiviljelmissä olevat astrosyytit osoittavat vähentynyttä EAAT2:n ilmentymistä hermosolujen tuhoutumisen jälkeen. Tämä korostaa neuronien ja gliasolujen tarpeellista läsnäoloa näiden kuljettajien ilmentymiselle [86]. EAAT2:n ilmentymiseen vaikuttavat myös epigeneettiset tekijät, kuten CpG-promoottorin metylaatio, joka on vähäisempää myös eristetyissä viljelmissä olevissa astrosyyteissä [87].

Ei-transkriptiivisiin mekanismeihin kuuluu siirtäjien relokalisaatio vasteena signaalimolekyyleille, pääasiassa PKC:lle, jotka toimivat positiivisissa ja negatiivisissa kalvon EAAT-”klusteripaikoissa” [8890]. Koska EAATit toimivat vain silloin, kun ne sijaitsevat plasmakalvolla, niiden uudelleenjakautuminen tähän paikkaan johtaa voimistuneeseen Glu:n ottoon [91].

Alzheimerin taudin malleissa EAAT2:n ARNm-tasot näyttävät olevan normaalit, mikä viittaa EAAT2:n toimintahäiriöön, joka johtuu transkription jälkeisestä säätelymekanismista [92]. Hiirimallissa EAAT2:n translaatioaktivaattorin hyödyntäminen palautti EAAT2:n toiminnan ja vähensi ennenaikaisen kuoleman, muistin menetyksen ja amyloidi β -peptidin kertymisen riskiä [93].

Eksitotoksisuuden kliiniset implikaatiot

Eksitotoksisuudella on keskeinen rooli kroonisissa neurodegeneratiivisissa sairauksissa (taulukko 1), joissa energiatasojen lasku on merkittävä [94].

Viite Tutkimustyyppi ja ominaisuudet Johtopäätös
Zhang H. et al. [101] Huntingtonin tauti: Kokeellinen tutkimus, jossa Ca2+ -signaalireittejä tutkittiin primaarisissa striatumin keskipitkän piikkineuroniviljelmissä, jotka olivat peräisin hiiristä, jotka ekspressoivat ihmisen Huntingtin-proteiinin täyttä pituutta ja joilla ilmeni iästä riippuvaista striatumin neuronien häviämistä; ja hiiristä, jotka ekspressoivat mutanttia Huntington-proteiinia ilman käyttäytymispoikkeavuuksia tai striatumin hermoston rappeutumista. Polkujen analysoimiseksi kehitettiin Fura-2 Ca2+ -kuvantamiskokeita. Ensimmäisen Glu-pulssin jälkeen havaittiin supranormaaleja Ca2+-vasteita hiiren neuroneissa, joissa oli täysipitkä ihmisen Huntington; ne olivat herkistyneet Glu-indusoidulle apoptoosille, ja se aiheutti nopean mitokondriokalvopotentiaalin menetyksen. Näin ollen hermosolujen Ca2+-signalointihäiriöillä on merkittävä rooli täysipitkä mutantti Huntingtonia sisältävien striatumin keskipitkien piikkihermosolujen rappeutumisessa.
Helton T. et al
[44]
Parkinsonin tauti: Kokeellinen tutkimus postsynaptisen parkiinin vaikutusten määrittämiseksi synaptiseen siirtoon rotan hippokampuksen viljellyissä neuroneissa, jotka ilmentävät GFP-merkittyä parkiinia.Koko solun jännitepuristinta käytettiin pienten eksitatoristen postsynaptisten virtojen ja pienten inhibitoristen postsynaptisten virtojen rekisteröimiseen. Parkiinin postsynaptinen ilmentyminen vähensi eksitatorista synaptista siirtoa ja aiheutti eksitatoristen synapsien voimakasta häviämistä. Sitä vastoin endogeenisten parkin-mutanttien esiintyminen paransi syvästi synaptista tehokkuutta ja saostutti glutamatergisten synapsien lisääntymistä, mikä lisäsi haavoittuvuutta synaptiselle eksitotoksisuudelle.
Mitani y Tanaka
[37]
Akuutti iskemia: GLT-1:n mutaation omaavilla ja villityyppisillä mureeneilla kehitetty kokeellinen tutkimus, jossa määritetään GLT-1:n toiminta aivojen iskemia-aikana käyttäen in vivo aivojen mikrodialyysitekniikkaa. GLT-1:n puutteen omaavilla hiirillä Glu-pitoisuudet olivat merkittävästi korkeammat kuin villityypin hiirillä 5 minuutin iskemian aikana. Eksitotoksisuus indusoitui mutanttihiirillä mutta ei normaalilla hiirellä. Kun iskemiaa jatkettiin 20 minuuttiin, Glu-tasot olivat villityyppisillä hiirillä merkittävästi korkeammat kuin mutanttihiirillä. Akuuttia hermosolukuolemaa havaittiin myös ensin mainituilla. Nämä viittaavat siihen, että GLT-1:llä on suojaava tehtävä iskemian alkuvaiheessa, mutta kun sitä pidennetään, Glu vapautuu ja se saa aikaan akuutin hermosolukuoleman.
D’Orsi et al.
[102]
AcuteIschemia: Kokeellinen tutkimus, jossa analysoitiin kalpainin aktivaation roolia NMDA:n aiheuttaman eksitotoksisen vaurion aikana alkiomuotoisissa hiiren aivokuoren neuroneissa, jotka kärsivät eksitotoksisesta nekroosista, kokivat eksitotoksisen apoptoosin tai olivat sietokykyisiä eksitotoksiselle vammalle. Sen jälkeen niitä käsiteltiin kalpainin estäjillä tai kalpainin geenin vaimentamisella, ja niitä seurattiin fluoresenssimikroskopialla käyttäen kalpainille herkkää Försterin resonanssinergiansiirtoanturia. Merkittävää kalpaiiniaktiivisuutta ei havaittu eksitotoksisen nekroosin aikana eikä eksitotoksisen vaurion sietävissä neuroneissa. Ja he osoittivat, että kalpaiinit aktivoituivat erityisesti Bax-riippuvaisen apoptoosin aikana ja että sillä on rooli myöhemmän solukuoleman toteuttajina.

Taulukko 1: Tärkeimmät eksitotoksisuuteen liittyvät sairaudet.

Alzheimerin tauti

Alzheimerin taudissa Glu aktivoi NMDAR:ia tonaalisesti, mikä aiheuttaa neuronivaurioita kalsium-riippuvaisen katabolisten entsyymien stimulaation kautta [95]. Liioiteltu hippokampuksen hermosolujen aktiivisuus voi olla varhainen merkki AD:hen liittyvästä hermosolujen rappeutumisesta [96]. Molekyylitasolla Alzheimerin taudissa havaitut tunnusomaiset β-amyloidiplakit on yhdistetty lisääntyneeseen Glu-synaptiseen vapautumiseen [97]. Lisäksi β-amyloidiplakit näyttävät myös aktivoivan tai herkistävän NMDAR:eja, ja päinvastoin NMDAR:n aktivoituminen voi edistää β-amyloidin synteesiä [98]. Lisäksi NMDAR:ien jatkuvan aktivoitumisen on havaittu heikentävän muistin muodostumiseen tarvittavaa pitkäaikaista neuroplastisuutta [99].

Nämä ilmiöt muodostavat perustan NMDAR-antagonistien – lähinnä memantiinin – käytölle Alzheimerin taudin hoidossa; memantiini on ei-kompetitiivinen, jännitteestä riippuvainen NMDAR-antagonisti [100]. Tämän molekyylin matala-moderaattinen affiniteetti NMDAR: lle on erityisen tärkeä sen hyödyllisen roolin kannalta AD: ssä, koska se mahdollistaa NMDAR: n estämisen mieluiten silloin, kun se on liiallisesti auki, ja se on nopeasti pois reseptorista, mikä estää hyperaktivoitumisen ja säilyttää samalla riittävän perusaktivoitumisen, jotta estetään normaalin synaptisen aktiivisuuden häiriintyminen [101103]. Memantiinia pidetäänkin siedettävämpänä vaihtoehtona muille NMDAR-antagonisteille, kuten ketamiinille, fenyklidiinille ja MK- 801:lle, joilla ei ole näitä farmakodynaamisia ominaisuuksia [104]. Memantiinin on havaittu parantavan kognitiota, käyttäytymistä ja päivittäistä toimintakykyä Alzheimerin tautia sairastavilla henkilöillä, erityisesti keskivaikeissa ja vaikeissa tapauksissa [104,105]. Sen vaikutus näyttää kuitenkin pienentyneen [106], ja se lisää merkittävästi haittavaikutusten, kuten uneliaisuuden, painonnousun, verenpainetaudin, kaatumisten ja erilaisten hermoston häiriöiden riskiä [107]. Näin ollen sellaisten uusien NMDAR-antagonistien etsiminen, joilla on parempi kliininen hyöty tai siedettävyys, on edelleen intensiivisen jatkuvan tutkimuksen kohteena [108].

Amyotrofinen lateraaliskleroosi

Eksitotoksisuutta on havaittu motoneuronisairautta sairastavilla henkilöillä, ja ALS-tautia sairastavien henkilöiden aivo-selkäydinnesteestä on löydetty Glu:ta [109]. Vastaavasti näillä potilailla on havaittu suotuisia vaikutuksia rilutsolin käytön jälkeen, joka on FDA:n hyväksymä lääke, joka kohdistuu ionien kuljetukseen liittyviin reitteihin, mukaan lukien Glun vapautumisen estäminen presynaptisella tasolla [110]. Rottien hypoglossaalisten motoneuronien tutkimuksissa on esitetty, että lisääntyneillä glysiinipitoisuuksilla saattaa olla merkitystä eksitotoksisuuden lisääntymisessä kyseisissä neuroneissa [111]. NMDAR:n glysiinikohdan antagonistia voitaisiin siksi käyttää mahdollisena hoitomuotona eksitotoksisuuden vähentämiseksi (REF). Glu:n sisäänotosta vastaavien suuraffiniteettisten natriumriumsidonnaisten kuljettajien toiminnallisia vikoja on havaittu myös ALS-potilaiden selkäytimen ja sairastuneiden aivoalueiden synaptosomeissa [112].

Parkinsonin tauti

Toisaalta Parkinsonin taudissa eksitotoksisuutta saattaa välittää parkiini, PARK2-geenin koodaama proteiini, joka säätelee eksitatoristen Glu-synapsien vakautta ja toimintaa. Postsynaptinen parkiini toimii puskurina hermosolujen eksitaatiolle. Sitä vastoin parkinin inexpressio tai mutantti-ilmaisut liittyvät lisääntyneeseen synaptiseen tehokkuuteen ja Glu-synapsien lisääntymiseen, mikä tuottaa kohonneen haavoittuvuuden eksitotoksisille prosesseille keskeisissä paikoissa, kuten substantia nigrassa [1]. Parkinsonin taudille alttiissa keskushermoston dopaminergisissä neuroneissa esiintyy purskahdusaktiivisuutta, johon liittyy NR1-alayksikköä normaalia suurempina määrinä ilmentävien NMDARien lisääntynyt aktivoituminen [113].

Huntingtonin tauti

Eksitotoksisuuden on myös todettu vaikuttavan Huntingtonin tautiin (HD). Geneettiset tutkimukset siirtogeenisillä hiirillä osoittivat, että HD:tä sairastavilla hiirillä on suurempi taipumus NMDAR:ien välittämään hermosolujen kuolemaan erityisesti kaspaasi 3:n välittämän apoptoosin kautta [114,115]. Synapseissa on lisääntynyt määrä postsynaptisia NMDAReja, mikä voimistaa eksitotoksista vaikutusta. Tarkemmin sanottuna NMDAR:ien GluN2B-alayksikön aktivoituminen on tunnistettu huntingtonin mutanttiproteiinin aiheuttaman eksitotoksisuuden edistäjäksi [116], mikä on vahvistettu käyttämällä GluN2B-antagonistina toimivaa ifenprodilia HD-hiiren viljellyissä neuroneissa, joissa on havaittu toksisuuden puuttumista lääkkeen antamisen jälkeen [117].

Lopuksi

Eksitotoksisuuden aiheuttaman hermosolukuoleman analysointi rikospaikkana mahdollistaa uusien terapeuttisten lähestymistapojen ehdottamisen sairauksiin, joissa tämä ilmiö on merkittävä. NMDA-reseptoriantagonisteja tutkitaan parhaillaan monien muidenkin sairauksien kuin Alzheimerin taudin yhteydessä, kuten epilepsian [118], masennuksen [119] ja hyperalgesian [120] yhteydessä. Äskettäin NMDAR-aktivaation rooli on yhdistetty masennukseen ja itsemurhakäyttäytymiseen, mikä laajentaa eksitotoksisuuden rikoksen seurauksia [121,122]. Tulevaisuus näyttääkin houkuttelevalta NMDAR-antagonismiin perustuville interventioille, jotka saattavat olla tapa määritellä uudelleen näkemyksiä lukemattomien neuropsykiatristen häiriöiden hoidosta.

Lähdeviitteet

  1. Dong XX, Wang Y, Qin ZH (2009) Molecular mechanisms of excitotoxicity and their relevance to pathogenesis of neurodegenerative diseases. Acta Pharmacol Sin 30: 379-87.
  2. Pivovarova NB, Andrews SB (2010) Calcium-dependent mitochondrial function and dysfunction in neurons. FEBS J 277: 3622-36.
  3. Lucas DR, Newhouse JP (1957) The toxic effect of sodium L-glutamate on the inner layers of the retina. AMA Arch Ophthalmol 58: 193-201.
  4. Olney JW (1969) Brain lesions, obesity, and other disturbances in mice treated with monosodium glutamate. Science 164: 719-721.
  5. Watkins JC, Jane DE (2006) The glutamate story. Br J Pharmacol 147: S100-S108.
  6. van den Berg CJ, Garfinkel D (1971) A simulation study of brain compartments. Metabolism of glutamate and related substances in mouse brain. Biochem J 123: 211-308.
  7. Won SJ, Kim DY, Gwag BJ (2002) Cellular and molecular pathways of ischemic neuronal death. J Biochem Mol Biol 35: 67-86.
  8. Auer RN (1986) Progress review: Hypoglycemic brain damage. Stroke 17: 699-708.
  9. Vincent P, Mulle C (2009) Kainate receptors in epilepsy and excitotoxicity. Neuroscience 158: 309-323.
  10. Fujikawa DG (2005) Prolonged seizures and cellular injury: understanding the connection. Epilepsy Behav 3: S3-S11.
  11. Ward RJ, Lallemand F, De Witte P (2009) Biochemical and neurotransmitter changes implicated in alcohol-induced brain damage in chronic or ’binge drinking’ alcohol abuse. Alcohol Alcohol 44: 128-35.
  12. Cotter DR, Pariante CM, Everall IP (2001) Glial cell abnormalities in major psychiatric disorders: The evidence and implications. Brain Res Bull 55: 585-595.
  13. Olney JW (2003) Excitotoxicity, apoptosis and neuropsychiatric disorders.Curr Opin Pharmacol 3: 101-109.
  14. Leitch B (1992) Ultrastructure of electrical synapses: review. Electron Microsc Rev 5: 311-339.
  15. Dani A, Huang B, Bergan J, Dulac C, Zhuang X (2010) Super-resolution imaging of chemical synapses in the brain. Neuron 68: 843-856.
  16. Blakely R, Edwards R (2012) Vesicular and plasma membrane transporters for neurotransmitters. Cold Spring Harb Perspect Biol 4: a005595.
  17. Ramakrishnan NA, Drescher MJ, Drescher DG (2012) The SNARE complex in neuronal and sensory cells. Mol Cell Neurosci50: 58-69.
  18. Kew JN, Kemp JA (2005) Ionotropic and metabotropic glutamate receptor structure and pharmacology. Pyschopharmacology (Berl). 179 :4-29.
  19. Palmer LM, Shai AS, Reeve JE, Anderson HL, Paulsen O, et al. (2004) NMDA spikes enhance action potential generation during sensory input. Nat Neurosci 17: 383-90.
  20. Moriyama Y, Yamamoto A (2004) Glutamatergic chemical transmission: Look! here, there, and anywhere. J Biochem 135: 155-163.
  21. Tapiero H, Mathé G, Couvreur P, Tew K (2002) Glutamine and glutamate. Biomed Pharmacother 56: 446-457.
  22. Westergaard N, Sonnewald U, Schousboe A (1995) Metabolic trafficking between neurons and astrocytes: the glutamate/glutamine cycle revisited. Dev Neurosci17: 203-211.
  23. Shachnai L, Shimamoto K, Kanner BI (2005) Sulfhydryl modification of cysteine mutants of a neuronal glutamate transporter reveals an inverse relationship between sodium dependent conformational changes and the glutamate-gated anion conductance. Neuropharmacology 49: 862-871.
  24. Shen J (2013) Modeling the glutamate-glutamine neurotransmitter cycle. Front Neuroenergetics 28: 5-10.
  25. Doyle KP, Simon RP, Stenzel-Poore MP (2008) Neuropharmacology – special Issue on cerebral ischemia mechanisms of ischemic brain damage – review article. Neuropharmacology 55: 310-318.
  26. Dave KR, Bhattacharya SK, Saul I, DeFazio R, Dezfulian C (2011) Activation of protein kinase c delta following cerebral ischemia leads to release of cytochrome c from the mitochondria via bad pathway. PLoS One 6: e22057.
  27. Phillis JW, Ren J, O’Regan MH (2000) Transporter reversal as a mechanism of glutamate release from the ischemic rat cerebral cortex: studies with DL-threo-beta-benzyloxyaspartate. Brain Res 868: 105-112.
  28. Shean RK, Lau CL, Shin YS, O’Shea RD, Beart PM (2013) Links between L-glutamate transporters, Na+/K+ATPase and cytoskeleton in astrocytes: evidence followinginhibition with rottlerin. Neuroscience 254: 335-346.
  29. Dingledine R, Borges K, Bowie D, Traynelis S (1999) The Glutamate Receptor Ion Channels. Pharmacol Rev 5: 7-62.
  30. Danysz W, Parsons CG (1998) Glycine and N-methyl-D-aspartate receptors: physiological significance and possible therapeutic applications. Pharmacol Rev 50: 597-664.
  31. Tang CM, Dichter M, Morad M (1990) Modulation of the N-methyl-D-aspartate channel by extracellular H+. Proc Natl Acad Sci USA 87: 6445-6449.
  32. Williams K, Romano C, Dichter M, Molinoff PB (1991)Modulation of the NMDA receptor by polyamines. Life Sci 48: 469-498.
  33. Hume R, Dingldine R, Heinemann SF (1991)Identification of a site in glutamate receptor subunits that controls calcium permeability. Science 253: 1028-1031.
  34. Niswender CM, Conn PJ (2010) Metabotropic glutamate receptors: physiology, pharmacology, and disease. Annu Rev Pharmacol Toxicol 50: 295-322.
  35. Abdul-Ghani M, Valiante T, Carlen P, Pennefather P (1996)Metabotropic glutamate receptors coupled to IP3 production mediate inhibition of IAHP in rat dentate granule neurons. J Neurophysiol 76: 2691-2700.
  36. Mitani A, Tanaka K (2003) Functional changes of glial glutamate transporter GLT-1 during ischemia: An in vivo study in the hippocampal CA1 of normal mice and mutant mice lacking GLT-1. J Neurosci 23: 7176–7182.
  37. Takahashi K, Foster J, Lin C (2015) Glutamate transporter EAAT2: regulation, function, and potential as a therapeutic target for neurological and psychiatric disease. Cell Mol Life Sci 72: 3489-3506.
  38. Beart P, O’Shea R (2007) Transporters for L-glutamate: An update on their molecular pharmacology and pathological involvement. Br JPharmacol150: 5–17.
  39. Zhou Y, Danbolt N (2013) GABA and glutamate transporters in brain. Front Endocrinol (Lausanne) 4: 165.
  40. Foran E, Trotti D (2009) Glutamate Transporters and the Excitotoxic Path to Motor Neuron Degeneration in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Antioxid Redox Signal 11: 1587–1602.
  41. Veruki M, Morkve S, Hartveit E (2006) Activation of a presynaptic glutamatetransporter regulates synaptic transmission through electrical signaling. Nat Neurosci 9: 1388–1396.
  42. Kanai Y, Hediger M (2003) The glutamate and neutral amino acid transporter family: physiological and pharmacological implications. Eur J Pharmacol 479: 237-247.
  43. Helton TD, Otsuka T, Lee MC, Mu Y, Ehlers MD (2008) Pruning and loss of excitatory synapses by the parkin ubiquitin ligase. Proc Natl Acad Sci U S A 5: 19492-19497.
  44. Berridge M, Bootman M, Roderick H (2003) Calcium signalling: dynamics, homeostasis and remodelling. Nat Rev Mol Cell Biol 4: 517-529.
  45. Bronner F (2001) Extracellular and Intracellular Regulation of Calcium Homeostasis. ScientificWorldJournal 1: 919-925.
  46. Mark L, Prost R, Ulmer J, Smith M, Daniels DL (2001) Pictorial review of glutamate excitotoxicity: fundamental concepts for neuroimaging. AJNR Am J Neuroradiol 22: 1813-1824.
  47. Cross JL, Meloni BP, Bakker AJ, Lee S, Knuckey NW (2010) Modes of Neuronal Calcium Entry and Homeostasis following Cerebral Ischemia. Stroke Res Treat 316862.
  48. Stanika RI, Pivovarova NB, Brantner CA, Watts CA, Winters CA, et al. (2009) Coupling diverse routes of calcium entry to mitochondrial dysfunction and glutamate excitotoxicity. Proc Natl Acad Sci USA 106: 9854-9859.
  49. Puyal J, Ginet V, Clarke PG (2013) Multiple interacting cell death mechanisms in the mediation of excitotoxicity and ischemic brain damage: a challenge for neuroprotection. Prog Neurobiol 105: 24-48.
  50. Novelli A, Reilly J, Lysko P, HenneberryR (1988) Glutamate becomes neurotoxic via the N-methyl-D-aspartate receptor when intracellular energy levels are reduced. Brain Res 451: 205-212.
  51. Orrenius S, Zhivotovsky B, Nicotera P (2003) Regulation of cell death: the calcium-apoptosis link. Nat Rev Mol Cell Biol 4: 552-565.
  52. Leung A, Halestrap A (2008) Recent progress in elucidating the molecular mechanism of the mitochondrial permeability transition pore. Biochim Biophys Acta 1777: 946-952.
  53. Leung A, Varanyuwatana P, Halestrap A (2008) The mitochondrial phosphate carrier interacts with cyclophilin D and may play a key role in the permeability transition. J Biol. Chem 283: 26312-26323.
  54. Crompton M (19993) The mitochondrial permeability transition pore and its role in cell death. Biochem J 341: 233-249.
  55. Duchen M (2004) Roles of mitochondria in health and disease. Diabetes 53: 96-102.
  56. Szabo I, De Pinto V, Zoratti M (1993) The mitochondrial permeability transition pore may comprise VDAC molecules: II. The electrophysiological properties of VDAC are compatible with those of the mitochondrial megachannel. FEBS Lett 330: 206-210.
  57. Du H, Yan S (2010) Mitochondrial permeability transition pore in Alzheimer’s disease: Cyclophilin D and amyloid beta. Biochim Biophys Acta.1802: 198-204.
  58. Koteswara V, Carlson E, Shidu S (2014) Mitochondrial permeability transition pore is a potential drug target for neurodegeneration. Biochim Biophys Acta 1842: 1267-1272.
  59. Bernardi P, Krauskopf A, Basso E, Petronilli V, Blachly-Dyson E, et al.(2006) The mitochondrial permeability transition from in vitro artifact to disease target. FEBS J 273: 2077-99.
  60. Gross A, McDonnell J, Korsmeyer S (1999) BCL-2 family members and the mitochondria in apoptosis. Genes Dev 13: 1899-1911.
  61. Guo Y, Srinivasula S, Druilhe A, Fernades-alnemri T, Alnemri E (2002) Caspase-2 Induces Apoptosis by Releasing Proapoptotic Proteins from Mitochondria. J Biol Chem 277: 13430-13437
  62. Kim I, Rodriguez-Enriquez S, Lemasters JJ (2007) Selective degradation of mitochondria by mitophagy. Arch Biochem Biophys 462: 245-253.
  63. Nicholls D, Budd S (1998) Mitochondria and neuronal glutamate excitotoxicity. Biochim Biophys Acta 97-112.
  64. Nicholls DG, Budd SL (2000) Mitochondria and neuronal survival. Physiol Rev 80: 315-360.
  65. Pivovarova N, Nguyen H, Winters C, Brantner C, Smith C, et al. (2004) Excitotoxic calcium overload in a subpopulation of mitochondria triggers delayed death in hippocampal neurons. J Neurosci 24: 5611–5622.
  66. Ong WY, Tanaka K, Dawe GS, Ittner LM, Farooqui AA (2013) Slow excitotoxicity in Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis 35: 643-668.
  67. Hossmann KA (1996) Periinfarct Depolarizations. Cerebrosvasc brain Metab Rev 8: 195-208.
  68. Lipton S, Yeh M, Dreyer E (1994) Update on current models of HIV-related neuronal injury: platelet-activating factor, arachidonic acid and nitric oxide. Adv Neuroimmunol 4: 181–188.
  69. Melloni, Edon, Pontremoli, Sandro (1989) The calpains. Trends Neurosci 12: 438-444.
  70. Gagliardi RJ (2000) Neuroprotection, excitotoxicicity and nmda antagonists. Arq. Neuro-Psiquiatr 58: 583-588.
  71. Coyle J, Puttfarcken P (1993) Oxidative stress, glutamate, and neurodegenerative disorders. Science 262: 689–695.
  72. Farooqui T, Farooqui AA (2009) Aging: an important factor for the pathogenesis of neurodegenerative diseases. Mech Ageing Dev 130: 203-215.
  73. Cui J, Holmes E, Greene T, Liu P (2000) Oxidative DNA damage precedes DNA fragmentation afterexperimental stroke in rat brain. FASEB J 14: 955-967.
  74. Cui J, Holmes E, Liu P (1999) Oxidative damage to the c-fos gene and reduction of its transcription after focal cerebral ischemia. J Neurochem 73: 1164-1174.
  75. Brennan-Minnella AM, Shen Y, El-Benna J, Swanson RA (2013) Phosphoinositide 3-kinase couples NMDA receptors to superoxide release in excitotoxic neuronal death. Cell Death Dis 4: e580.
  76. Breton R, Garcia J (2012) Excitotoxicity and Oxidative Stress in Acute Ischemic Stroke. Acute Ischemic Stroke 29-59.
  77. Dong X, Wang Y, Qin Z (2009) Molecular mechanisms of excitotoxicity and their relevance to pathogenesis of neurodegenerative diseases. Acta Pharmacol Sin 30: 379-387.
  78. Zhao H, Ren C, Chen X, Shen J (2012) From rapid to delayed and remote postconditioning: the evolving concept of ischemic postconditioning in brain ischemia. Curr Drug Targets 13: 173-187.
  79. Bruno V, Battaglia G, Coupon A, Cespedes VM, Galindo MF, et al.(2001) An activity-dependent switch from facilitation to inhibition in the control of excitotoxicity by group I metabotropic glutamate receptors. Eur J Neurosci 13: 1469–1478.
  80. Dave K, Bhattacharya S, Saul I, DeFazio A, Dezfulian C (2011) Activation of Protein Kinase C Delta following Cerebral Ischemia Leads to Release of Cytochrome C from the Mitochondria via Bad Pathway. PLoS One 6: e2205.
  81. Bright R, Mochly-Rosen D (2005) The Role of Protein Kinase C in Cerebral Ischemic and Reperfusion Injury.Stroke 36: 2781-2790.
  82. Matsugami TR, Tanemura K, Mieda M, Nakatomi R, Yamada K, et al.(2006) From the cover: indispensability of the glutamate transporters GLAST and GLT1 to brain development. Proc Natl Acad Sci USA 103: 12161-12166.
  83. Trotti D, Rolfs A, Danbolt NC, Brown RH Jr, Hediger MA (1999) SOD1 mutants linked to amyotrophic lateral sclerosis selectively inactivate a glial glutamate transporter. Nat Neurosci 2: 427-433.
  84. Kim K, Lee SG, Kegelman T, Su ZZ, Das S, et al. (2011) Role of excitatory amino acid transporter-2 (eaat2) and glutamate in neurodegeneration: opportunities for developing novel therapeutics. J Cell Physiol 226: 2484-2493.
  85. Takahashi K, Foster JB, Lin CL (2015) Glutamate transporter EAAT2: regulation, function, and potential as a therapeutic target for neurological and psychiatric disease. Cell Mol Life Sci 72: 3489-3506.
  86. Karki P, Smith K, Johnson J, Aschner M, Lee E (2015) Genetic dys-regulation of astrocytic glutamate transporter EAAT2 and its implications in neurological disorders and manganese toxicity. Neurochem Res 40: 380-388.
  87. Nakagawa T, Otsubo Y, Yatani Y, Shirakawa H, Kaneko S. et al.(2008) Mechanisms of substrate transport-induced clustering of a glial glutamate transporter GLT-1 in astroglial-neuronal cultures. Eur J Neurosci 28: 1719-1730.
  88. Zschocke J, Allritz C, Engele J, Rein T (2007) DNA methylation dependent silencing of the human glutamate transporter EAAT2 gene in glial cells. Glia 55: 663-674.
  89. Yang Y, Gozen O, Vidensky S (2010) Epigenetic Regulation of Neuron-Dependent Induction of Astroglial Synaptic Protein GLT1. Glia. 58: 277-286.
  90. Sheldon A, Robinson M (2007) The Role of Glutamate Transporters in Neurodegenerative Diseases and Potential Opportunities for Intervention. Neurochem Int 51: 333–355.
  91. von Bernhardi R, Eugenín-von Bernhardi L, Eugenín J (2015) Microglial cell dysregulation in brain aging and neurodegeneration. Front Aging Neurosci 7: 124.
  92. Takahashi K (2015) Restored glial glutamate transporter EAAT2 function as a potential therapeutic approach for Alzheimer’s disease. J Exp Med 212: 319-332.
  93. Beal MF (1992) Mechanisms of excitotoxicity in neurologic diseases. FASEB J 6: 3338-3344.
  94. Parsons CG, Stöffler A, Danysz W (2007) Memantine: a NMDA receptor antagonist that improves memory by restoration of homeostasis in the glutamatergic system–too little activation is bad, too much is even worse. Neuropharmacology 53: 699-723.
  95. Putcha D, Brickhouse M, O’Keefe K, Sullivan C, Rentz D, et al. (2011) Hippocampal hyperactivation associated with cortical thinning in Alzheimer’s disease signature regions in non-demented elderly adults. J Neurosci 31: 17680-17688.
  96. Farfara D, Lifshitz V, Frenkel D (2003) Neuroprotective and neurotoxic properties of glial cells in the pathogenesis of Alzheimer’s disease. J Cell Mol Med 12: 762-780.
  97. Arias C, Arrieta I, Tapia R (1995) Beta amyloid peptide fragment potentiates the calcium dependent release of excitatory amino acids from depolarized hippocampal slices. J Neurosci Res 41: 561-566.
  98. Newcomer JW, Farber NB, Olney JW (2000) NMDA receptor function, memory, and brain aging. Dialogues Clin Neurosci 2: 219-232.
  99. Robinson DM, Keating GM (2006) Memantine: a review of its use in Alzheimer’s disease. Drugs 66: 1515-1534.
  100. Zhang H, Li Q, Graham R, Slow E, Hayden M (2008) Full length mutant huntingtin is required for altered Ca2+ signaling and apoptosis of striatal neurons in the YAC mouse model of Huntington’s disease. Neurobiol Dis 31: 80-88.
  101. D’Orsi B, Bonner H, Tuffy LP, Düssmann H, Woods I, et al.(2012) Calpains are downstream effectors of baxdependent excitotoxic apoptosis. J Neurosci 32: 1847-1858
  102. Lipton SA (2005) The molecular basis of memantine action in Alzheimer’s disease and other neurologic disorders: low-affinity, uncompetitive antagonism. Curr Alzheimer Res 2: 155-165.
  103. Rogawski MA, Wenk GL (2003) The neuropharmacological basis for the use of memantine in the treatment of Alzheimer’s disease. CNS Drug Rev 9: 275-308.
  104. Matsunaga S, Kishi T, Iwata N (2015) Memantine monotherapy for Alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 10: e0123289.
  105. Areosa SA, Sherriff F (2003) Memantine for dementia. Cochrane Database Syst Rev 3: CD003154.
  106. Yang Z, Zhou X, Zhang Q (2013) Effectiveness and safety of memantine treatment for Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis 36: 445-458.
  107. Santangelo RM, Acker TM, Zimmerman SS, Katzman BM, Strong KL, et al.(2012) Novel NMDA receptor modulators: an update. Expert Opin Ther Pat 22: 1337-1352.
  108. Wuolikainen A, Moritz T, Marklund S, Antti H, Andersen P (2011) Disease related changes in the cerebrospinal fluid metabolome in amyotrophic lateral sclerosis detected by GC/TOFMS. PLoS ONE 6: e17947.
  109. Cheah B, Vucic S, Krishnan A, Kiernan M. Riluzole (2010) Neuroprotection and amyotrophic lateral sclerosis. Curr Med. Chem 17: 1942-1199.
  110. Paul P, de Belleroche J (2914) The role of D-serine and glycine as co-agonists of NMDA receptors in motor neuron degeneration and amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Front Synaptic Neurosci 4: 6: 10.
  111. Tefera TW, Borges K (2016) Metabolic Dysfunctions in Amyotrophic Lateral Sclerosis Pathogenesis and Potential Metabolic Treatments. Front in Neurosci 10: 611.
  112. Roselli F, Caroni P (2015) From intrinsic firing properties to selective neuronal vulnerability in neurodegenerative diseases. Neuron 85: 901-910.
  113. Zeron MM, Hansson O,  Chen N, Wellington CL, Leavitt BR, et al. (2002) Increased sensitivity to N-methyl-D-aspartate receptor-mediated excitotoxicity in a mouse model of Huntington’s disease. Neuron 33: 849-860.
  114. Zhang H, Li Q, Graham RK, Slow E, Hayden MR, et al. (2008) Full length mutant huntingtin is required for altered Ca2+ signaling and apoptosis of striatal neurons in the YAC mouse model of Huntington’s disease. Neurobiol Dis 31: 80-88.
  115. Paoletti P, Bellone C, Zhou Q (2013) NMDA receptor subunit diversity: impact on receptor properties, synaptic plasticity and disease. Nat Rev Neurosci. 14: 383-400.
  116. Sepers M, Raymond L (2014) Mechanisms of synaptic dysfunction and excitotoxicity in Huntington’s disease. Drug Discovery Today 19: 990-996.
  117. Bethesda (MD) (2000) National Library of Medicine (US). ClinicalTrials.gov.
  118. Bethesda (2009) Does memantine improve verbal memory task performance in subjects with partial epilepsy and memory dysfunction? Clinical Trials gov
  119. Bethesda (2011) Treatment resistant geriatric depression in primary care. Clinical Trials gov
  120. Bethesda (2014) Hyperalgesia and NMDA Receptor Antagonist. ClinicalTrials.gov.
  121. Brundin L, Sellgren C, Lim C, Grit J, Palsson E, et al. (2016) An enzyme in the kynurenine pathway that governs vulnerability to suicidal behavior by regulating excitotoxicity and neuroinflammation. Translational Psychiatry 6: e865.

 

Artikkelin julkaissut Journal of Neurology and Neuroscience

Kathleen Hicks siirtyy henkilökohtaisesti valvomaan AAROa

Apulaispuolustusministeri Kathleen Hicks siirtyi hiljattain henkilökohtaisesti valvomaan Pentagonin tunnistamattomien poikkeavien ilmiöiden (UAP) tutkintaryhmää, joka tunnetaan virallisesti nimellä All-domain Anomaly Resolution Office, kuten DefenseScoop on yksinomaan saanut tietää. Pian lanseerataan myös uusi verkkosivusto, jossa tapauksista voi ilmoittaa.

Hicks pitää nyt säännöllisiä, vähintään viikoittaisia kokouksia AAROn uuden johtajan Sean Kirkpatrickin kanssa, jonka hän on myös siirtänyt raportoimaan suoraan hänelle.

Pentagonin varapäällikkö ryhtyi toimiin viime kuun lopulla osittain nopeuttaakseen AARO:n kehittämistä ja käynnistämistä kongressin määräämällä julkisella verkkosivustolla, jolla organisaation odotetaan julkistavan salaamattomat työnsä ja havaintonsa sekä tarjoavan turvallisen mekanismin, jonka kautta käyttäjät voivat lähettää omia raporttejaan mahdollisista UAP:n noudattamatta jättämisistä.

Viime viikolla käydyissä erillisissä keskusteluissa Hicks ja Pentagonin tiedottaja Eric Pahon kertoivat DefenseScoopille uusista yksityiskohdista, jotka koskevat apulaissihteerin lähitulevaisuuden visiota AARO:sta — ja uuden verkkosivuston ja raportointimekanismin viimeisimmästä tilanteesta ennen puolustusministeriön torstaiksi odotettua virallista ilmoitusta.

“Uskon, että avoimuus on kriittinen osa AARO:n työtä, ja olen sitoutunut jakamaan AARO:n löydöt kongressin ja yleisön kanssa, mikä on sopusoinnussa velvollisuutemme kanssa suojella kriittisiä kansallisia puolustus- ja tiedusteluvalmiuksia”, Hicks sanoi DefenseScoopille.

apulaispuolustusministeri Kathleen Hicks
apulaispuolustusministeri Kathleen Hicks

Toiminta kulisseissa

Salaperäiset, näennäisesti selittämättömiltä tuntuvat lentävät esineet ovat jo pitkään hämmentäneet ihmisiä kaikkialla maailmassa. Niitä on vuosikymmeniä kutsuttu UFOiksi. Äskettäin Yhdysvaltain hallitus alkoi kuitenkin käyttää nimitystä ”UAP” kuvaamaan aluksia, jotka näyttävät olevan aluksia, jotka voivat matkustaa veden alla tai siirtyä avaruuden ja Maan ilmakehän tai muiden alueiden välillä.

Yhdysvaltain yleisön ja kongressin viimeisin kiinnostuksen ja painostuksen aalto alkoi todella kasvaa viimeisten noin viiden vuoden aikana vastauksena useisiin todennettuihin videoihin, joissa Yhdysvaltain sotilaslentäjät ovat olleet tekemisissä hämmentävien kohteiden kanssa usein keskeisten kansallisten turvallisuuden laitosten läheisyydessä.

Hicks perusti AARO:n virallisesti virallisella muistiolla viime vuonna sen jälkeen, kun lainsäätäjät olivat määränneet sen perustamisesta vuoden 2022 kansallisen puolustuksen valtuutuslaissa.

“UAP-tehtävä ei ole helppo, ja AARO:n tehtävänä on minimoida tekniset ja tiedusteluun liittyvät yllätykset synkronoimalla UAP-kohteiden tieteellinen, tiedustelutekninen ja operatiivinen havaitseminen, tunnistaminen, määrittäminen ja kansallisten turvallisuuskysymysten lieventäminen, ja sitä johtaa pieni, mutta kasvava tiimi”, Hicks selitti.

“AARO ei ole vielä täysin toimintakykyinen, ja odotan innolla, että AARO saavuttaa sen budjettikaudella 2024”, hän sanoi myös DefenseScoopille.

Täyttääkseen kongressin antamat ohjeet – ja sen virkaanastujaisjohtajan Sean Kirkpatrickin johdolla – AARO:n virkamiesten on levitettävä katsauksia organisaation laajenevasta UAP-tutkimusten ja havaintojen portfoliosta, jotka puolustusministeriön ja tiedusteluyhteisön henkilöstö luetteloi. Kirkpatrick todisti huhtikuussa senaatin puolustusvoimien alakomitean kuulemistilaisuudessa, että tuolloin AARO sukelsi syvälle yli 650 raportoituun tapaukseen.

Pian tämän tapahtuman jälkeen heinäkuussa edustajainhuoneen valvontavaliokunta järjesti UAP:den avoimuutta koskevan erillisen kuulemistilaisuuden, johon osallistui huomattavan paljon väkeä ja jossa kolme entistä Yhdysvaltain puolustusministeriön virkamiestä todisti valan alla, että heidän mielestään UAP:den toiminta on ”eksistentiaalinen uhka kansalliselle turvallisuudelle”. Kuulemisen aikana kaikki todistajat vihjasivat ja yksi heistä totesi räikeästi, että AARO ei ole täyttänyt velvollisuuttaan ottaa vakavasti yhteyttä mahdollisiin tarkkailijoihin ja että puolustusministeriö tarvitsee parempia raportointi- ja reagointimekanismeja.

Sekä Kirkpatrickin että ilmiantajien kuulemistilaisuuksissa esiin noussut näkyvä kiistakysymys liittyi siihen, että AARO on näennäisesti viivästyttänyt varainhoitovuoden 2023 NDAA-mandatoidun verkkosivuston ja UAP-raportointimekanismin toimittamista.

Lainsäädännössä asetettiin kesäkuu määräajaksi, johon mennessä viraston on toimitettava verkkoportaali.

Kirkpatrick kertoi lainsäätäjille huhtikuussa järjestetyssä uudelleenkäsittelykuulemisessa, että hänen ryhmänsä ”toimitti ensimmäisen version ennen joulua”, mutta hän odotti tuolloin vielä esimiesten lausuntoa.

Heinäkuun 26. päivänä järjestetyssä avoimuuskuulustelussa todistajat kehottivat lainsäätäjiä pitämään AAROa vastuullisena ja varmistamaan, että se on aikataulussaan toteuttamassa vaadittua raportointimekanismia, jonka avulla UAP-tarkkailijat voivat saada tietoja ja jakaa henkilökohtaisia tilejään puolustusministeriölle tiedottamista varten.

DefenseScoop tarkasteli aikajanaa epävirallisessa muistiossa, jossa väitetään kirjattavan kaikki tärkeät vaiheet, joita AARO oli aiemmin toteuttanut verkkosivuston kehittämiseen liittyen 31. heinäkuuta asti — samana päivänä, jolloin Hicks kutsui sidosryhmät koolle keskustelemaan AARO:n verkkosivustosta ja ohjasi virallisesti puolustusministeriön antamaan kyseiselle toimistolle kaiken hallinnollisen ja teknisen tuen, jota tarvitaan verkkoportaalin rakentamiseen ja lanseeraamiseen onnistuneesti.

Hicksille toimitettiin verkkosivuston materiaalit vasta heinäkuun lopulla, jolloin hän tuli mukaan ja otti henkilökohtaisesti vastuulleen hankkeen valvonnan, vahvisti DefenseScoop. Aikataulun mukaan AARO alkoi viime syksynä suunnitella ja käynnistää julkista verkkosivustoa ja raportointimekanismia teknisen neuvoa-antavan korkean tason ryhmänsä suosituksesta — ja ennakoiden vuoden 2023 NDAA:n vaatimusta.

Saman vuoden marraskuussa virasto toimitti paketin tiedustelusta ja turvallisuudesta vastaavalle puolustusministeri Ronald Moultrielle ja pyysi virallista hyväksyntää verkkosivuston ja toisen vaiheen turvallisen raportointimekanismin kehittämisen aloittamiselle. Aikataulussa todetaan, että ensimmäisen vaiheen raportointimekanismi on sähköpostiosoite, jota kongressin jäsenille puhuneet henkilöt käyttävät tällä hetkellä ilmoittaakseen tietoja AARO:lle.

Kolmas vaihe, jota ei ole vielä hyväksytty, on NDAA:n määräämä mekanismi, jonka avulla AARO saa yleisöltä raportteja.

Marraskuun 2022 ja huhtikuun 2023 välisenä aikana tämä toimitettu paketti liikkui vähintään joka toinen viikko I&S:n toimiston ja AARO:n välillä. Moultrien pyynnöstä AARO vastasi säännöllisesti kysymyksiin, teki muokkauksia ja koordinoi muistion uudelleen. Kirkpatrick piti myös useita henkilökohtaisia tapaamisia alivaltiosihteerin kanssa.

Toukokuussa — ei kauan sen jälkeen, kun Kirkpatrick oli todistanut, että saitti on tarkistettavana — Moultrie hyväksyi AARO:n henkilöstöpaketin, jolla virasto valtuutettiin antamaan kongressin jäsenille sähköpostiosoite, jota yksityishenkilöt voivat käyttää ottaakseen yhteyttä AAROon, ja koordinoimaan pakettia, jolla valtuutetaan verkkosivuston ja toisen vaiheen raportointimekanismin käynnistäminen.

Kolmannen vaiheen mekanismia koskevan päätöksen tekemistä lykättiin myöhempään ajankohtaan.

Moultrien hyväksynnän jälkeen AARO työskenteli tietotekniikka-alan alihankkijan kanssa prototyyppisivuston hiomiseksi aikataulun mukaisesti.

Samassa kuussa esikunta julkaisi myös erikseen GENADMIN-viestin ”Unidentified Anomalous Phenomena Reporting and Material Disposition”, jossa annetaan sotilasyksiköille ja komentajille ohjeita UAP-ilmoituksista ilmoittamisesta maailmanlaajuisesti vakiomuotoista raportointimallia käyttäen. Malli on seurausta työstä, jota AARO on tehnyt yhdessä sotilasjohtajien kanssa parantaakseen ja standardoidakseen raportointimenettelyjä kaikissa joukoissa sen perustamisesta lähtien.

Kaksi kuukautta sitten, 27. kesäkuuta, Kirkpatrickin ryhmä esitteli prototyyppisivuston yleiskatsauksen muun muassa puolustusministeriön tiedustelusta vastaavalle apulaispäälakimiehelle. Tuon tiedotustilaisuuden aikana tiedustelulakimiehet määrittelivät useita yksityisyyden suojaa ja asiakirjojen hallintaa koskevia vaatimuksia, jotka AAROn oli täytettävä ennen suojatun raportointimekanismin osan julkaisemista.

Tämän jälkeen AARO otti yhteyttä ministeriön sidosryhmiin näiden kysymysten käsittelemiseksi, mutta aikataulun mukaan henkilökunnalla oli haasteita saada lopullista ohjeistusta siitä, mitä yksityisyyden suojaa ja arkistonhallintaa koskevia toimia verkkosivuston lanseeraaminen edellytti.

Niinpä Hicks kutsui heidät kaikki koolle 31. heinäkuuta keskustelemaan AAROn verkkosivustosta ja lopulta vauhdittamaan sen luomista.

”Hänellä on kyky — ja hän käytti sitä — koota yhteen kaikki osaston huipputoimijat. Luulen, että hän huomasi, että tätä asiaa työstettiin työtasolla, mutta siihen ei kiinnitetty oikealla tasolla johtajien huomiota, ennen kuin hän todella tavallaan ajoi sen kotiin sanoakseen: ’Hei, te ihmiset pöydän ympärillä saatte tämän asian tapahtumaan'”, Pentagonin tiedottaja Pahon kertoi DefenseScoopille.

When asked why she went all-in on prioritizing AARO as an element under her purview, particularly now, Hicks told DefenseScoop: “The department takes UAP seriously because UAP are a potential national security threat. They also pose safety risks, and potentially endanger our personnel, our equipment and bases, and the security of our operations. DOD is focusing through AARO to better understand UAP, and improve our capabilities to detect, collect, analyze and eventually resolve UAP to prevent strategic surprise and protect our forces, our operations, and our nation.”

AAROn uudet sivut: https://www.aaro.mil

Torstaina Pentagonin odotetaan ilmoittavan, että AARO aikoo käynnistää tiedotussivustonsa, joka kokoaa yhteen yksityiskohtia sen käynnissä olevista operaatioista ja pyrkimyksistä ymmärtää UAP-raportteja.

Sivustolla on yleisölle helposti saatavilla olevaa, säännöllisesti päivitettyä tietoa AAROn toiminnasta. Kirkpatrickin kasvava tiimi julkaisee tietoja, valokuvia, videoita ja muuta mediaa UAP-tapauksista sitä mukaa, kun niiden turvaluokitus poistetaan ja ne hyväksytään julkaistaviksi.

Muuhun sisältöön kuuluvat raportointisuuntaukset ja ”usein kysytyt kysymykset” -osio sekä linkit virallisiin raportteihin, pöytäkirjoihin, lehdistötiedotteisiin ja muihin resursseihin, jotka AARO:n mielestä voivat olla yleisölle hyödyllisiä.

“Lähitulevaisuudessa verkkosivustolla on myös vuoden 2023 NDAA:n kohdan 1673 mukainen hyväksytty raportointimekanismi. AARO:n tarkoituksena on, että tämä verkkosivusto on keskitetty palvelupiste AARO:n ja UAP:den osalta, ja odotamme innolla, että verkkosivuston kehittämistä jatketaan, jotta AARO:n työ ja havainnot olisivat mahdollisimman avoimia,” Pahon kertoi DefenseScoopille.

Hän vahvisti, että AARO on laatinut monivaiheisen lähestymistavan valtuutetun turvallisen raportointimekanismin kehittämiseksi.

Suojattu resurssi on tarkoitus ottaa käyttöön tämän vuoden lokakuun lopulla. AARO ottaa aluksi vastaan vain sellaisten Yhdysvaltain hallituksen nykyisten tai entisten työntekijöiden, palveluksessa olevien tai urakoitsijoiden ilmoituksia, joilla on suoraa tietoa liittovaltion ohjelmista tai toimista vuodesta 1945 lähtien.

“AARO:n verkkosivuston kautta tapahtuvaan raporttien lähettämiseen liittyvää prosessia tarkistetaan parhaillaan sen varmistamiseksi, että voimme suojella sekä osallistujien yksityisyyttä että sivuston turvallisuutta. AARO ja ministeriö ovat tietoisia siitä, että myös suuri yleisö haluaa antaa UAP-raportteja, ja tämä mahdollisuus otetaan käyttöön verkkosivuston kehittämisen seuraavassa vaiheessa tulevina kuukausina”, Pahon huomautti.

Toimisto tekee tiivistä yhteistyötä ministeriön tietohallintopäällikön ja puolustusministeriön mediatoimiston kanssa ja niiden kautta varmistaakseen tämän portaalin ylläpidon.

“Vaikka kukaan ei voi taata, ettei verkkosivustolle voi murtautua, AARO on tehnyt yhteistyötä puolustusministeriön asiantuntijoiden kanssa varmistaakseen, että tämä verkkosivusto täyttää korkeimmat hallituksen turvallisuusstandardit. AARO esimerkiksi testasi sivuston tarkasti haavoittuvuuksien varalta ja isännöi sitä .mil-verkkotunnuksella”, Pahon lisää.

Laajasti ottaen ministeriön virkamiehet ”myöntävät, että verkkosivuston ja raporttien keruun käynnistäminen on viivästynyt”, hän lisäsi. Hän kuitenkin korosti, että viivytykset ”johtuivat työstämme sen varmistamiseksi, että [ne noudattavat puolustusministeriön] turvallisuusstandardeja ja tietojen julkista julkaisemista koskevia standardeja, ja sen tarkistamiseksi, että verkkosivusto täyttää lakisääteiset, lainsäädännölliset ja tekniset standardit, jotka koskevat hallituksen virallisia verkkosivustoja.”

Tähänastisista haasteista ja byrokraattisista esteistä huolimatta Hicks kertoi DefenseScoopille, että hän ja muut puolustusministeriön johtajat ”luottavat prosessiin, jonka AARO ottaa käyttöön raporttien vastaanottamiseksi ja toimitettujen tietojen suojaamiseksi, sekä puolustusministeriön tietohallintopäällikön ponnisteluihin verkkosivuston eheyden varmistamiseksi.”

“Keskeistä näissä ponnisteluissa on AAROn työ sotilasyksiköiden ja koko puolustusministeriön organisaatioiden kanssa, mukaan lukien puolustusministeriön tietohallintojohtaja, jotta voidaan varmistaa, että arkaluonteisin työmme on turvallista ja että se tarjoaa ministeriölle jatkossakin teknologisen etulyöntiaseman, jota tarvitsemme konfliktien estämiseksi ja menestyksen varmistamiseksi”, apulaispuolustusministeri sanoi.

Hänen mielestään AARO on ottanut tänä vuonna ”merkittäviä askelia” rakentaakseen UAP:n avoimuuden ja luottamuksen ”amerikkalaiselle yleisölle, kongressin jäsenille sekä omalle puolustusministeriön ja tiedusteluyhteisön työntekijöille” — ja verkkosivuston julkistaminen on viimeisin osoitus tästä.

“AARO työskentelee myös UAP:itä koskevan raportoinnin standardoimiseksi ja leimautumisen poistamiseksi sekä nykyisiä ja historiallisia tapahtumia koskevien raporttien analysoimiseksi perusteellisesti. Meillä on vielä pitkä matka edessämme, mutta olen antanut AARO:lle tehtäväksi jatkaa aggressiivisesti toimia, jotta sen havainnot saataisiin mahdollisimman laajasti kongressin ja mahdollisuuksien mukaan myös yleisön saataville”, Hicks lisäsi.

Vastauksena kysymyksiin siitä, kuinka huolissaan hän on siitä, että jotkut näistä raportoiduista UAP-kohtaamisista voisivat olla Yhdysvaltojen vihollisen, kuten Kiinan tai Venäjän, omistamia kehittyneitä alustoja, Hicks sanoi, että puolustusministeriö ”on aina huolissaan mahdollisista uhista, joita vihollistemme käyttämä uusi kehittynyt teknologia aiheuttaa.”

“Siksi ministeriö suhtautuu UAP:hin vakavasti. Meidän on ymmärrettävä näitä UAP:itä, jotka käyttäytyvät tavalla, jota sensorit tai tarkkailijat eivät helposti ymmärrä, jotta voimme varmistaa, etteivät ne ole uhka kotimaallemme”, Hicks sanoi DefenseScoopille.

 

Artikkelin julkaissut DefenseScoop

Useita UFOja Pohjois-Carolinan China Grovessa

Tammikuun 5. päivänä 2023 useat silminnäkijät China Grovessa, Pohjois-Carolinassa raportoivat nähneensä UFOja taivaalla. Kuusi eri silminnäkijää kuvasi havainnot videolle. He kuvasivat havaintoja eri aikoina pitkin päivää.

Videoilla näkyy kolmesta viiteen kohdetta, jotka näkyvät liikkumassa taivaalla. Kohteet vaikuttavat liikkuvan koordinoidusti ja ne emittoivat kirkasta valoa.

Paikalliset UFO-bongarit ovat raportoineet nähneensä samanlaisia valoja alueella viimeisten neljän-viiden vuoden ajan. Kuitenkin tällä kertaa havainnot kuvattiin videolle useamman ihmisen voimin.

Videot UFO-havainnoista ovat saaneet paljon huomiota sosiaalisessa mediassa, ja monet ihmiset ovat spekuloineet kohteiden luonteesta. Jotkut ovat ehdottaneet niiden olevan droneja, toiset taas lentokoneita, ja kolmannet uskovat niiden olevan Maan ulkopuolelta.

Huolimatta spekulaatioista, on tärkeää huomata, että videoiden kohteiden todellinen luonne on tällä hetkellä tuntematon. On mahdollista, että ne voidaan selittää luonnollisina tai ihmisen aikaansaamina. Ne voivat olla myös jotain täysin muutakin.

Tästä huolimatta UFO-havainnot China Grovessa ovat saaneet paljon huomiota ja niistä on keskusteltu kovasti paikallisyhteisössä. Kiinnostavaa nähdä mitä lisätietoja näistä saadaan lähiviikkoina.

 

Artikkelin julkaissut Latest UFO Sightings

Kevin Randle haastattelee Michael Schrattia

kirjoittanut Kevin Randle

Juttelin Michael Schrattin kanssa, joka on kirjoittanut kiinnostavan kirjan, ei ainoastaan sen sisältämän informaation takia, vaan myös sen sisältämien UFOista tehtyjen kauniiden värikuvien takia. Schrattilla on pitkä historia UFO-tutkimuksessa ja hänen tietonsa aiheesta ovat laajat. Voit kuunnella shown täällä:

https://www.spreaker.com/episode/50224682

Voit katsoa sen tästä linkistä:

https://rumble.com/v18nyur-a-different-perspective-with-kevin-randle-interviews-michael-schratt.html

Aluksi puhuimme vuoden 1941 Cape Girardeaun UFO-maahansyöksystä. Olen tutkinut sitä kirjassani Crash: When UFOs Fall from the Sky. Ongelma on, että tapaus on periaatteessa yhden ainoan todistajan näkemä, eikä hän nähnyt mitään muuta itse omin silmin kuin valokuvan, joka on ollut jo kauan kadoksissa. Voit lukea pidemmän analyysin täältä:

https://kevinrandle.blogspot.com/search?q=Cape+Girardeau

Siitä siirryimme joihinkin havaintoihin, joista Michael oli toimittanut joitakin maalauksia. Ensimmäisenä oli Temple, Oklahoma, jossa silminnäkijä ei nähnyt ainoastaan laskeutuneen aluksen, vaan myös yhden olennoista, vaikka hän sanoi, että olento oli ihminen eikä niinkään humanoidi. Tapausta tutkittiin Project Blue Book -projektissa, ja se on yksi niistä kolmesta, jotka on merkitty ”tunnistamattomiksi” tiedostoissa, jotka koskevat miehitettyjä havaintoja. Lähes kaikissa muissa tapauksissa, jos silminnäkijä kertoi olennoista, se leimattiin psykologiseksi, mikä tarkoitti, että silminnäkijässä oli jotain vikaa. Voit lukea lisää Temple-tapauksesta täältä:

https://kevinrandle.blogspot.com/2019/12/temple-oklahoma-ufo-landing.html

Ne, jotka haluavat nähdä joitakin Project Blue Bookin asiakirjoja, voivat tutustua niihin täällä:

https://kevinrandle.blogspot.com/2022/03/canadian-texas-vs-temple-oklahoma-minor.html

Templen havainnon kuvitus, joka perustuu ilmavoimien tiedostoihin.

 

Varsinainen kuva Project Blue Bookin tiedostoista.

 

Puhuimme myös kanadalaisesta miehestä, Stephen Michalakista, joka loukkaantui UFOn lähestyessä häntä läheltä vuonna 1967. Kuvia vammasta on julkaistu internetissä, mikä antaa lisätodisteita havainnosta. Voit lukea osan virallisista asiakirjoista täältä:

https://www.bac-lac.gc.ca/eng/discover/unusual/ufo/Documents/1967-06-26.pdf

Puhuimme myös Alabaman Mobilessa tehdystä havainnosta, joka kiinnosti minua kuvituksen perusteella. Kyseessä oli yhden silminnäkijän havainto, mutta kuvattu alus oli melko monimutkainen. Ongelmani on se, että kyseessä on yksittäinen todistaja, ja kun otetaan huomioon aluksen koko, olen yllättynyt, ettei vahvistavia havaintoja ollut. Se saattaa selittyä sillä, että todistajat eivät halunneet kertoa tarinoitaan. Se voi myös selittyä sillä, ettei muita todistajia ollut. Kaikki kuvat ja niihin liittyvät tarinat ovat nähtävissä kirjassa Dark Files: A Pictorial History of Lost, Forgotten and Obscure UFO Encounters.

The illustration of the Mobile, Alabama sighting.

 

Viimeisessä jaksossa puhuin Moon Dustista. Olin juuri julkaissut päivitetyn version vuoden 1998 kirjastani Project Moon Dust. Brad Sparks oli sanonut, ettei Moon Dust -nimistä projektia ollut olemassa, mitä minun oli vaikea uskoa, koska meillä on kaikki Moon Dust -nimellä merkittyjä asiakirjoja. Näyttää siltä, että Moon Dust oli koodisana, joka kattoi Moon Dust -toiminnan. Moon Dust oli siis olemassa, mutta ei projektina vaan toimintana.

 

Artikkelin julkaissut kevinrandle.blogspot.com

UFO-havainto Napolista

Joulukuussa 2022 Napolissa, Italiassa havaittiin UFO. Silminnäkijän mukaan kohde vaikutti pyörivän kuin lentävä lautanen ja sitten se yhtäkkiä katoaa. Alueella ei ollut mitään diskoja tai klubeja joissa olisi ollut valoja käytössä, mikä olisi voinut aiheuttaa tämän.

 

Tapauksen videolla UFO näkyy liikkuvan ennen katoamistaan näkyviltä. Silminnäkijä ei osaa selittää mikä tämä kohde olisi voinut olla ja lähetti oman haviantonsa Facebookin kautta.

Tässä on video. Katso koko näytön mittaisena!

 

Artikkelin julkaissut Latest UFO Sightings

Omituisia valoja Floridan Crystal Riverissä

Tammikuun 7. päivän iltana 2023 havaittiin UFO Floridan Crystal Riverissä. Silminnäkijöiden kertomusten mukaan kohde oli ryhmä hehkuvia valoja, jotka näyttivät olevan liikkumatta pimeällä taivaalla.

Valoja kuvailtiin häilyvän sinisiksi ja punaisiksi, ja ne näyttivät muuttavan sijaintiaan hieman ajan mittaan.

ufo-sighting

 

Kuvamateriaalia läpikäymällä käy selväksi, että UFO oli itse asiassa usean keltaisen valon tiukka rypäs, joka piti asemansa taivaalla. Valot näkyivät pitkän aikaa, ja ne näyttivät liikkuvan pikkuhiljaa poispäin yön kuluessa.

 

Artikkelin julkaissut Latest UFO Sightings

Hehkuva muodostelma Bixbyssä, Oklahomassa

Havaintopäivämäärä: 3.9.2022
Havaintopaikka: Bixby, Oklahoma, USA
Lähde: MUFONin tapaus #127833

Huomaa, miten kaksi silminnäkijää näkevät hehkuvan kohteen, joka alkaa liikkua poispäin, sitten yhtäkkiä ne kaikki tuntuvat olevan tasaetäisyydellä toisistaan, pysyen tarkoituksella muodostelmassa taivaalla.

Kohteet alkavat kadota, ei siksi että ne menisivät piiloon tai häipyisivät, vaan koska ne liikkuvat poispäin silminnäkijöistä. Tämä video näyttää meille valkoisten orbien värin,  mutta se näyttää myös niiden liikkeet yhdessä ja sen miten muodostelma kehittyi ennen poistumista. Niiden poistuessa ne eivät nousseet korkeammalle, vaan pitivät tasaisen korkeuden kunnes katosivat. Huikea havainto.

Scott C. Waring, Taiwan

Silminnäkijä kertoo:

Suuria kirkkaita valoja, ääntä ei kuulunut, ne liikuivat yhtäaikaisesti ja hiljalleen katosivat yötaivaalle.

 

Artikkelin julkaissut UFO Sightings Daily

Tämä UFO-havainto Teksasissa noteerattiin somessa

Tämä video Teksasin Austinista (tammikuun 3. päivä 2023) aiheutti aikamoisen kohun sosiaalisessa mediassa. Monet miettivät mikä tämän kirkkaan valon olisi voinut aiheuttaa. Jotkut ovat vihjailleet, että se voisi olla drone, mahdollisesti sellainen joka kuuluu poliisille, kun tässä dronessa on kirkas hakuvalo, sekä koska video näyttää kuvatun läpi kaksinkertaisten ikkunoiden läpi.

Toiset kuitenkin ovat skeptisempiä tästä selityksestä ja uskovat kohteen olleen jotain mystisempää. Jotkut kommentoijat alkuperäisessä Reddit-postauksessa väittävät nähneen samanlaisia kohteita Yhdysvaltain ilmatukikohdassa, mikä sai jotkut spekuloimaan sillä, että tämä voisi olla jonkin sortin armeijan teknologiaa. Toiset huomauttivat, että videolla näkyvä kohteen kolmiomuoto voi olla Maan ulkopuolelta tullut tunnistamaton lentävä esine.

Huolimatta siitä mikä tämä kohde on, se on selvästikin saanut aikaan paljon keskustelua ja spekulaatioita videon nähneiden keskuudessa.

Jotkut uskovat tämän olevan väärennös tai järjestetty tapahtuma, kun taas toiset pitävät sitä aitona mysteerinä, joka vaatii lisätutkimuksia. Ennen kuin lisätietoa tulee ilmi, emme saa tietää tämän videon kohteen todellista luonnetta.

 

Artikkelin julkaissut Latest UFO Sightings

Kirja: Evidence of Extraterrestrials — Over 40 Cases Prove Aliens Have Visited Earth

Evidence of Extraterrestrials: Over 40 Cases Prove Aliens Have Visited Earth on Warren Agiuksen kirjoittama kirja, joka syventyy Maan ulkopuolisen elämän aiheeseen ja pyrkii tarjoamaan tapauskohtaisen analyysin avaruusolentojen olemassaolosta. Kirja alkaa Auroran 1897 maahansyöksyllä ja Los Angelesin 1942 taistelulla, ja siitä jatkaa UFO-tapauksiin kuten Roswellin maahansyöksy, Phoenixin valot ja Tic Tac -kohtaaminen. Agius esittelee yksityiskohtaisesti nämä tapaukset ja tarjoaa moitteetonta dokumentaatiota väitteilleen.

Agius käsittelee myös kuuden valtion UFO-ohjelman vaikutusvaltaa. Hän tutkii eri tapoja, joilla nämä ohjelmat ovat yrittäneet peittää totuuden UFO-havainnoista ja kohtaamisista, sekä sitä miten ne ovat vaikuttaneet Maan ulkopuolisen elämän etsintään. Näiden valtion ohjelmien lisäksi Agius tarkastelee myös yksityisten organisaatioiden roolia UFO-tapausten tutkinnassa.

 

Joseph J. Truncalen mukaan, joka oli kirjaa arvostellut Amazonissa, kirja on hyvä läpikäynti kaikkein uskottavimmista UFO-tapauksista. Truncale huomauttaa, että vaikka hän itse pysyy skeptikkona, hän on avomielinen Maan ulkopuolisen elämän mahdollisuudelle johtuen tuoreista armeijan julkistamista valokuvista ja tekemästä tutkimuksesta. Emilia V Cooley, toinen arvostelun jättänyt, kuvaa kirjaa pakolliseksi lukemiseksi kaikille UFOista, maahansyöksyistä ja salailusta kiinnostuneille.

Kirja on kattava kuvaus UFO-tapauksista ja mahdollisesta avaruusolentojen mukanaolosta. Kirja tarjoaa yksityiskohtaisen läpikäynnin näistä tapauksista ja esittää uskottavan argumentin avaruusolentojen olemassaololle. Olitpa sitten varttuneempi ufologi tai sitten vain yleisesti näistä ilmiöistä kiinnostunut, tämä kirja tarjoaa uusia oivalluksia ja informaatiota Maan ulkopuolisen elämän olemassaolosta.

 

Artikkelin julkaissut Latest UFO Sightings

Four pillars

Tuoreimmat uutiset kongressin UFO-kuulemisesta

Asiat eivät ole kovinkaan hyvin UAP:iden maailmassa. Käytän tässä UFOjen uutta lyhennettä erottaakseni sen UFO-maailmasta, joka on erillinen kokonaisuus. Juuri keskiviikkoiltana republikaanien ensimmäisessä väittelyssä Chris Christieltä kysyttiin kohtaamisesta avaruusolentojen kanssa. Hänen vastauksensa oli huonosti muotoiltu, eikä se anna mitään viitteitä siitä, että monet asenteet olisivat muuttuneet, vaikka joillakin korkeilla hallitustasoilla on käyty oletettavasti myönteisiä keskusteluja.

Jotain sellaista nähtiin, kun Kirsten Gillibrand mainitsi Glens Fallsissa pitämässään puheessa UFOt. Yleisön reaktio liikkui jossain pilkan ympärillä. Naurua kuului, kun hän siirtyi UFOihin. Se saattoi johtua siitä, että hän viittasi laivaston lentäjiin ja David Grushiin nimellä jotkut lentäjät ja toinen tyyppi. En ole varma, miksi hän ei maininnut nimiä tässä yhteydessä, mutta todellinen asia oli yleisön kielteinen reaktio.

Vaikka hän näyttää uskovan AAROon ja Sean Kirkpatrickiin, joka on pätevä ja kykenevä, en ole nähnyt mitään, mikä viittaisi siihen, että hän olisi tullut areenalle puolueettomana lähteenä. Erilaisissa kuulemistilaisuuksissa ja tiedotustilaisuuksissa, joihin hän on osallistunut, hän on tarjonnut hyvin vähän tutkinnallisia todisteita. Hän vaikuttaa olevan enemmän kiinnostunut tutkinnan logistiikasta kuin todisteiden keräämisestä ja tarkistamisesta.

Pahinta tässä oli se, että hän ehdotti, että kongressi ei ehkä koskaan saisi tietää totuutta SAP:ksi kutsutuista erityisohjelmista. Vaikka Grusch oli sanonut tietävänsä niiden henkilöiden nimet, jotka olivat mukana ufo-ohjelmien luomisessa, ja että hänellä on omakohtaisten silminnäkijöiden nimiä, emme ole vieläkään kuulleet siitä paljon, ja se vähäinen tieto, joka meillä on, on jokseenkin huolestuttavaa. Vaikuttaa siltä, että suunnitelmana on pitkittää tätä kaikkea, kunnes yleisö kyllästyy siihen tai uusi hallinto voi lopettaa sen.

Vahvistus tästä tuli aiemmin tänään, kun Chris Mellon sanoi, että hänen mielestään ei ole juurikaan näköpiirissä, että edustajainhuoneen valvontakomitea järjestäisi uusia kuulemistilaisuuksia UFOista, vaikka on vielä olemassa lainsäädäntöä, joka antaa ennakkotapauksen UFO-tietojen salassapidon poistamiselle. Se saattaa olla ainoa myönteinen asia tässä asiassa.

Ohion Mike Turner, joka toimii tiedustelua käsittelevän pysyvän erityisvaliokunnan puheenjohtajana, on kuitenkin vakuuttanut edustajainhuoneen valvontavaliokunnan puheenjohtajan James Comerin siitä, että lisäkuulemiset voisivat vahingoittaa puolustusministeriön mainetta ja että lisäkuulemisia olisi vältettävä. Tämä näyttää viittaavan siihen, että aiheesta ei järjestetä lisää kuulemistilaisuuksia ainakaan lähitulevaisuudessa, ja se vaikuttaisi varmasti tietojen julkistamiseen.

Lisäksi Turner jättää Grushin lausunnon huomiotta, vaikka valiokunnan jäsenet ottavat sen vakavasti. Olen ollut huolissani siitä, että Gruschin maininta Italian UFO-onnettomuudesta, joka on ilmeisesti huijaus, saattaa heikentää Gruschin viime aikoina saamaa tukea.

Ovatkohan he saaneet salaiset tiedotustilaisuudet, joissa Grusch mainitsi nimiä ja toimitti asiakirjoja? Jos näin on, tuo todistus ei ollut kovin vakuuttava, ja asiakirjojen kanssa on täytynyt olla ongelmia. Jos noissa salaisissa tiedotustilaisuuksissa oli ongelmia, jos niitä todella pidettiin, se saattaa selittää osan haluttomuudesta tukea Gruschin ilmiantoväitteitä.

Minun pitäisi kai huomauttaa, että osa Turnerin kampanjan lahjoittajista on suuria puolustus- ja ilmailualan organisaatioita. Tämä on jotain yli satatuhatta dollaria. Tämä on saattanut vaikuttaa jonkin verran hänen ufoja koskeviin päätöksiinsä, vaikka on muitakin paljon enemmän rahaa antaneita lahjoittajia, jotka eivät luultavasti ole kiinnostuneita ufoista.

Mutta on myös hyviä uutisia. Stan Gordon, joka alkoi tutkia UFOja 1960-luvulla ja joka on vuonna 1965 tapahtuneen Kecksburgin UFO-onnettomuuden tutkimuksen takana, ylläpitää verkkosivustoa nimeltä Stan Gordon’s UFO Anomalies Zone. Se kattaa useita paranormaaleja ilmiöitä, vaikka kiinnostukseni kohdistuu UFO-havaintoihin.

Stan Gordon

Esimerkkinä voidaan mainita havainto, joka raportoitiin 3. elokuuta tänä vuonna Latroben keskustasta, Pennsylvaniasta. Todistaja, joka oli aamukävelyllä, havaitsi valosarjan, jota hän ensin luuli lentokoneeksi. Kun valo lähestyi, hän näki kiinteän tumman kolmionmuotoisen esineen.

Hän sanoi, että pohjassa oli yksi valkoinen, tasainen valo kolmion kummassakin kulmassa, ja keskellä oli yksi tasainen punainen valo. Sivuilla oli lisää valkoisia, tasaisia valoja. Hän sanoi, että alus oli noin sadasta kahteensataan jalkaa pitkä kärjestä toiseen ja lensi noin 1500 jalan korkeudessa. UFO ei pitänyt ääntä.

Niille, jotka kysyvät, miksi meillä ei ole yhtään hyvää UFO-materiaalia, koska lähes kaikilla on hyvälaatuinen digitaalikamera taskussaan, tässä on osa vastauksesta. Mies otti videon UFOsta ja näki kuvan puhelimen näytöllä. Kun hän pääsi kotiin ja yritti katsoa videota, kuvaa ei näkynyt. Hän sanoi, ettei tiennyt, miksi se ei tallentunut. Hän sanoi myös, että hän katseli esinettä noin kolme minuuttia.

Stan raportoi myös siitä, mitä hän kutsui toiminnan vilkastumiseksi 28.-30. heinäkuuta tänä vuonna. Osa raporteista liittyi isojalan metsästykseen, josta en ollut kiinnostunut. Heinäkuun 29. päivänä Gordon sai puhelinsoiton silminnäkijältä, joka kertoi nähneensä massiivisen, kolmion muotoisen esineen, joka säteili kirkasta vihertävän oranssia hehkua. UFO leijui leijuen, kun hän näki sen ensimmäisen kerran. Sitten UFO katosi vain ilmestyäkseen uudelleen. Siitä näytti lähtevän sähköinen humina.

Tämä on mielenkiintoista. Todistaja otti kuvia kännykällään. Hän pystyi näkemään UFO puhelimessa, mutta valokuvissa kuva oli epätarkka. Hän ei ymmärtänyt, miksi näin tapahtui, mutta se viittaa siihen, että kyseessä saattaa olla jonkinlainen silmälle näkymätön elektroninen päästö, joka vaikuttaa digitaalikameroihin. Ennen kuin nauratte, muistakaa, että on olemassa satoja raportteja UFOista, jotka ovat pysäyttäneet autoja ja vaikuttaneet muihin elektronisiin laitteisiin.

Voit löytää Stanin verkkosivut täältä:

https://www.stangordon.info/wp/

 

Artikkelin julkaissut kevinrandle.blogspot.com